【正文】 學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)拆分 化學(xué)催化拆分的一個(gè)例子是 手性二麟 BINAP與 銠 (I)配合 物 催化的 烯丙醇的異構(gòu)化 ，反應(yīng)中， S對(duì)映體 選擇性地被異構(gòu)化為非手性 1,3二酮， R對(duì)映體不參加反應(yīng)。 烯丙醇 非手性 1,3二酮 110 4) 色譜拆分法 色譜法是目前手性藥物 分析 和 分離 中應(yīng)用最廣最有效的方法之一。 應(yīng)用分兩類： 分析級(jí)水平 和 制備級(jí)水平 。 分析領(lǐng)域 :包括 氣相色譜（ GC）、高效液相色譜（ HPLC）、超臨界流體色譜 （ supercritical fluid chromatography， SFC）、 毛細(xì)管電泳（ CE）等 制備領(lǐng)域 :高效液相色譜的應(yīng)用較為廣泛。 工業(yè)化生產(chǎn) :比較成熟、比較前沿的是 模擬移動(dòng)床（ simulated moving bed， SMB）技術(shù)。 111 Ⅰ 高效液相色譜 應(yīng)用最廣泛， 藥物質(zhì)量控制、立體選擇性的藥理學(xué) 和 毒理學(xué)研究 的重要手段。 可分 :間接法 和 直接法 。 (手性試劑衍生化法 )原理 : 利用 手性藥物對(duì)映體混合物 在 預(yù)處理中進(jìn)行柱前衍生化 ，形成 一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體 ，根據(jù) 非對(duì)映體 與 固定相 (非手性柱 )之間的 鍵合力 (如偶極 偶極、電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵、疏水性不等 )產(chǎn)生 差速遷移 而被分離。 112 具體方法： 氨基手性藥物： 衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。 羧基手性藥物： 衍生化為酯和酰胺。 環(huán)氧化物手性藥物： 衍生化成 異硫氰酸酯 。 烯類手性藥物： 衍生化成水性鉑復(fù)合物。 優(yōu)點(diǎn) :分離效果好，分離條件簡(jiǎn)便，可使用已有 非手性固定相 ，花費(fèi)較少。選用具有 強(qiáng)烈發(fā)色團(tuán) 或 熒光 的手性試劑，可提高檢測(cè)能力。 缺點(diǎn) :手性試劑需有高光學(xué)純度 各對(duì)映體的 衍生化速率 和 平衡常數(shù) 應(yīng)一致 衍生化和色譜過程應(yīng) 不發(fā)生消旋化 藥物需有可衍生化基團(tuán) 113 : 可分為 : 手性固定相法（ CSP） 和 手性流動(dòng)相添加劑法（ CMPA）。 CMPA原理： 將 手性試劑 加到 LC流動(dòng)相 中，與 手性藥物 生成可逆 非對(duì)映體 復(fù)合物 ，根據(jù) 復(fù)合物的穩(wěn)定性 ， 在流動(dòng)相中溶解性 和 與固定相的鍵合力 差異，于 非手性固定相 上分離對(duì)映體。 CSP原理： 將 手性試劑 化學(xué)鍵合到 固定相 上與 藥物對(duì)映體反應(yīng)形成 一對(duì)非對(duì)映體復(fù)合物 ，這種固定相稱作 CSP。 在 CSP表面所形成的非對(duì)映體對(duì)，可根據(jù)其 穩(wěn)定常數(shù)不同而獲得分離。 114 直接法用 Dalgleish于 1952年提出的著名“ 三點(diǎn)作用原理 ”解釋：藥物 一個(gè)對(duì)映體 先與 手性固定相 或 流動(dòng)相的添加劑間 發(fā)生分子間的 三點(diǎn)作用 ，同時(shí)另一對(duì)映體則發(fā)生 二點(diǎn)作用 ，前者形成的分子復(fù)合物較后者穩(wěn)定，用 HPLC法依次使其對(duì)映體分離。 CSP法 發(fā)展異常迅速，目前已開發(fā)的商品化 手性固定相 有多糖類、蛋白類、環(huán)湖精類、冠醚類 等，其中 多糖類 衍生物手性識(shí)別能力強(qiáng)，方法也較成熟 HPLC法用于對(duì)映體藥物的拆分，具有多種途徑，各具特色，可相互補(bǔ)充，但 大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn) 還有相當(dāng)大距離。 115 在分離手性對(duì)映體時(shí)，通過選擇合適的 吸附劑 作為 固定相 ， 使之 選擇性吸附 外消旋體中 一種異構(gòu)體 而達(dá)到分離手性化合物的目的。 研究表明， 手性固定相 與 異構(gòu)體之間 的作用有 氫鍵作用 、偶極結(jié)合作用 。 優(yōu)點(diǎn) :具有簡(jiǎn)單、靈敏、速度快、重復(fù)性和精度高等，對(duì)可揮發(fā) 的 熱穩(wěn)定 手性分子，它表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。 缺點(diǎn) :存在固有局限性，如要求樣品有 揮發(fā)性 ； 溫度相對(duì)高 ，易引起 手性固定相消旋 ；要實(shí)現(xiàn)制備比較困難。 Ⅱ 氣相色譜法 116 Ⅲ 模擬移動(dòng)床色譜 固定床色譜工作過程 :色譜柱 中，流動(dòng)相帶樣品向前移動(dòng)通過固定相， 樣品中各個(gè)組分與固定相的親和力不同 ，如果色譜柱足夠長(zhǎng)，即可分離各組分。 若 固定相 同時(shí)向后作 相對(duì)移動(dòng) ，則可縮短柱長(zhǎng) ,這是 模擬移動(dòng)床色譜 (simulated moping bed chromatography, SMBC或 SMB)的 工作原理 ， SMBC是介于固定床和移動(dòng)床之間的操作方式。 實(shí)際操作中，將手性色譜柱首尾兩端相連接形成 閉路循環(huán) ，固定相不動(dòng) ， 移動(dòng) 樣品溶液 和 流動(dòng)相入口 和 分離后兩種組分的取出口 的位置。 117 將 外消旋體樣品溶液 注入已泵入 流動(dòng)相的色譜柱 ，一段時(shí)間后，組分分離逐漸 形成兩個(gè)峰 ，每一個(gè)峰含一種異構(gòu)體。準(zhǔn)確計(jì)算樣品在色譜柱中的位置，分別移出分離后的 兩個(gè)單一異構(gòu)體 ，再注入新外消旋體樣品，在另一處注滿流動(dòng)相，如此反復(fù)，完成異構(gòu)體的分離，見圖。 SMBC的工作示意圖 118 如 :藥物中間體 2,3環(huán)氧 5甲氧基四氫蔡 的手性分離， 纖維素三乙酸酪 為 固定相 ， 甲醇 為 流動(dòng)相 ，以目標(biāo)異構(gòu)體 計(jì)，收率 100%，普通 LC分離收率 70%。 SMBC和普通 LC處理 1g消旋體分別需 甲醇 ， 原因 :SMBC中樣品的濃度是普通 LC的 15倍。 現(xiàn)已開發(fā)出 專用手性軟件 (chirlase)和 數(shù)據(jù)庫(kù) ，可用于 過程模擬和優(yōu)化操作參數(shù)，加快研究進(jìn)度。在 連續(xù)生產(chǎn) 過 程中， 樣品注入 和 取出的時(shí)間 及其 位置 均由計(jì)算機(jī)控制， 并且實(shí)現(xiàn)自動(dòng)切換。 模擬移動(dòng)床 技術(shù)是 20世紀(jì) 60年代出現(xiàn)的分離技術(shù)， 已用于 二甲苯異構(gòu)體 分離、石油餾分中 正構(gòu)烷烴 分離、葡 萄糖與果糖分離等方面。 119 利用前手性原料制備手性藥物 1)不對(duì)稱合成的定義 Morrison和 Mosher提出了一個(gè) 廣義 的定義 不對(duì)稱合成定義 : 一個(gè)反應(yīng)，底物分子中的 非手性單元 在 反應(yīng)劑 作用下 ,以 不等量地生成 立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為 手性單元 。 不對(duì)稱合成 是這樣一個(gè)過程，它將 前手性單元 轉(zhuǎn)化為 手性單元 ，并產(chǎn)生 不等量 的立體異構(gòu)產(chǎn)物。 通過 試劑 與分子中的一個(gè) 前手征性 (prochiral)基團(tuán) 作用，變?yōu)?手征性中心 時(shí)能得到 不等量立體異構(gòu)體 產(chǎn)物 。 120 分子的 前手性 和 前手性 C* 前手性 的概念在生化中非常重要，因?yàn)樯矬w內(nèi)的 反應(yīng)大多是受酶的催化，而酶是有手性，它能 識(shí)別 前 手性基團(tuán) ，生成某一種構(gòu)型的化合物，所以，酶的催 化反應(yīng)有 立體專一性 。 121 2)一個(gè)成功的不對(duì)稱合成的標(biāo)準(zhǔn) : (1)高對(duì)映體過量（ .） 。 (2)手性輔劑 易制備 并 循環(huán) 利用； (3)可制備 R和 S兩種構(gòu)型； (4)最好催化性合成。 *迄今，完成最好不對(duì)稱合成的，無疑應(yīng)首推自然界中的 酶 。 發(fā)展像酶催化體系一樣有效的 化學(xué)體系 是對(duì)人類智慧的挑戰(zhàn)。 122 3)不對(duì)稱合成的幾個(gè)主要反應(yīng)： ? 不對(duì)稱催化 氫化 及其他 還原 反應(yīng) ? 不對(duì)稱烷基化 ? 醛醇縮合 ? 不對(duì)稱 DielsAlder反應(yīng) ? 不對(duì)稱環(huán)氧化 123 Ⅰ 不對(duì)稱催化氫化及其他還原反應(yīng) ⅰ )C=C雙鍵的不對(duì)稱催化氫化 例：烯酰胺的不對(duì)稱氫化 NRC OH Ac2 HRC O H2N H A c*H2手性銠催化劑 ⅱ) 羰基化合物的不對(duì)稱還原 BINALH（ 一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑 ）型還原 ORR 39。R 39。 ROH HR39。 RH OH(S)BINALH(R )B IN A L H（ S） R’是不飽和基團(tuán) （ R） 124 125 酮的不對(duì)稱氫化是制備手性醇的有效方法 BINAPRu(II)催化劑對(duì)于官能化酮的不對(duì)稱氫化極為有效 : O ORNH B ocO C 2H 5BINAPRuHR=(CH3)2CHCH2－ 赤式 蘇式 (主要產(chǎn)物 ) 5 釕 BINAP: 2,239。雙二苯基膦 1,139。聯(lián)萘 126 FF NOMePP P hNC O O B u 39。22P hB iI 3 ( 碘化鉍 )NOM eONNM eF C O O H環(huán)狀烯胺 (1) 碘化鉍 (III) (2S,4S)BPPM (2) (3) 環(huán)狀烯胺 (1)以 (2S,4S)BPPM與碘化鉍 (III)催化氫化以96%產(chǎn)率得到 (2) 從 (2)很容易經(jīng)六步反應(yīng)制備到 (3)左氟砂星。 左氟砂星 96%產(chǎn)率 127 ⅲ) 不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng) 帶 2－氮雜降冰片基甲醇 手性配體的 釕絡(luò)合物 是 芳族酮 對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)氫化的有效催化劑： C H OORR 1 2ROH120 . 2 5 m o l % R u C l2( p c y m e n e )2 . 5 m o l % i P r O K / i P r O HN HO Hⅳ) 通過不對(duì)稱還原制備氟代化合物 OHC FH3C F S i(C H ) (1 3 0 )33催化劑手性氟化季胺 催化的羰基化合物的不對(duì)稱 三氟甲基化反應(yīng) 128 Ⅱ 不對(duì)稱烷基化反應(yīng) 利用手性烯胺、腙、亞胺和酰胺進(jìn)行烷化，其產(chǎn)物的 .值較高，是制備光學(xué)活性化合物較好的方法。 ⅰ) 烯胺 (R2C=CRNR2)烷基化 C H OP h+N C O RH_H O2NC O RC HP hCHO NROCPh_ +*OOP hC H O*H O2OP h*A c O H129 ⅱ) 腙 (含 C=NNHR基的化合物 )烷基化 NNC HC HR C H 2O M eHL D A / T H FNN HOLiC H = C HM eR1 ) R 39。X2 ) O /C H C l3 2 2RR39。CHCHO? R=Me,Et,iPr(異丙基 ),nhex(正己烷 ) ? R’X = PhCH 2Br,MeI, Me2SO4 ? LDA:二異丙基胺基鋰 。THF:四氫呋喃 130 Ⅲ 醛醇縮合 醛醇反應(yīng)，即親核試劑與親電的羰基基團(tuán) (及類似基團(tuán) )的縮合反應(yīng)，是構(gòu)建不對(duì)稱 C－ C鍵的最簡(jiǎn)單的，同時(shí)能滿足不對(duì)稱有機(jī)合成方法學(xué)的最嚴(yán)格要求的一類化學(xué)轉(zhuǎn)化。 在有機(jī)合成和天然產(chǎn)物化學(xué)中醛醇縮合是最重要的反應(yīng)之一。特別適用于環(huán)化反應(yīng)。 例如用催化量的 (S)－ (－ )－ 脯氨酸可以使 對(duì)稱二酮 化合物（ 1）產(chǎn)生醇醛縮合，化學(xué)產(chǎn)率 100％，光學(xué)產(chǎn)率 93％： OOON C O O HHHOOO H +OO131 Ⅳ 不對(duì)稱狄爾斯 阿爾德 ( Diels－ Alder)反應(yīng) [DielsAlder反應(yīng) 是 一個(gè)共軛二烯烴 和 另一個(gè)親二烯烴 組分發(fā)生 1,4加成反應(yīng)生成環(huán)狀化合物 ，也稱雙烯合成。 ] 手性親二烯體 構(gòu)成 不對(duì)稱 Diels － Alder反應(yīng)例子的大部分。 作為最常用的手性親 二烯體 , 由 三種類型 : I型是 手性丙烯酸酯 , 簡(jiǎn)單直接的方式與手性基團(tuán)結(jié)合； II型 與 I型比較，其手性基團(tuán)與雙鍵更靠近一個(gè)原子，合成較難，且手性基團(tuán)的循環(huán)使用也麻煩； III型 是丙烯酰胺，活性高。 OOR 39。OR 39。ON R *2I II I I I132 例如： OO OTiCl (OPr39。) , 20 39。 C C O 2 R *? 在 Lewis酸催化劑存在下，手性親二烯體 1－ 4發(fā)生 Diels－ Alder反應(yīng)，立體選擇性有的高達(dá) 100 : 1以上 。 133 Ⅴ) 不對(duì)稱環(huán)氧化 烯丙醇的不對(duì)稱環(huán)氧化在有機(jī)合成化學(xué)中曾經(jīng)是一個(gè)前導(dǎo)領(lǐng)域。這里也只以它為基礎(chǔ)。在環(huán)氧化中存在開環(huán)，而開環(huán)要求立體和區(qū)域的選擇性。 下面是手性 2， 3－環(huán)氧醇的立體和區(qū)域選擇性開環(huán)的方法： ⅰ) 鄰近基團(tuán)參與的開環(huán)反應(yīng)： C H 3OO HC H N=C=O6 5 C H 3OO C O N H C 6 H 5B F 3 E t 2 OHOOOOHC H 3134 ⅱ) 堿性催化重排的反應(yīng)： R O HO23 1NRO H123O開環(huán)R NO HO H123ⅲ) 有機(jī)金屬化合物的開環(huán)： C H O H2OL i C u( C H )3 2H C C HO H2O H3135 136 利用手性源制備手性藥物 1)手性原料