【文章內(nèi)容簡介】 其對位基團(tuán)的拉電子作用不夠強(qiáng)，水解成羧酸835a和 835b后，可能是 3位羧基的氫與 4位羰基的氧形成氫鍵，加強(qiáng)了羰基的拉電子效應(yīng)。在化合物 835的結(jié)構(gòu)中， 7位鹵素受其對位羰基吸電子作用的影響，相對其 6位氟原子而言是易于離去的基團(tuán)，但由于氯原子本身的離去性能不強(qiáng)，故化合物 835b或 835a與哌嗪反應(yīng)時(shí)，除形成主產(chǎn)物諾氟沙星（ 81a）或環(huán)丙沙星（ 81f）外，尚有由于 6位氟原子競爭反應(yīng)而形成的副產(chǎn)物 839a和 839b。 835b在 DMF中與哌嗪在130~140℃ 反應(yīng)，得產(chǎn)物 81a（收率 66%）和 839a（收率 26%） [1]。若以 6,7二氟喹諾酮 835c與哌嗪反應(yīng)，因氟原子的離去性能明顯優(yōu)于氯，則僅得諾氟沙星，收率 %，未發(fā)現(xiàn) 6取代的產(chǎn)物 [28]。 NC O O HORFX NC O O HORFNH N+NC O O HORNXNHNNHHD M F835b R=Et, X=Cl 81a R=Et 839a R=Et, X=Cl 835a R=環(huán)丙基 ,X=Cl 81f R=環(huán)丙基 839b R=環(huán)丙基 ,X=Cl 835c R=Et, X=F ? 840a與 1甲基哌嗪在吡啶中回流 75h，得化合物 841a(收率 34%)和 841b(收率 26%)；而 840b在 100℃ 反應(yīng) 2h，僅得產(chǎn)物 841a(收率 73%) XC O 2 HH 3 COC lH 3 CNNN S+C O 2 HH 3 CFH 3 CON SNNFH 3 CC O 2 HON S 840a X=Cl 841a 841b 840b X=F 由于 3,4二氟苯胺 (84b)的價(jià)格比 3氯 4氟苯胺 (84a)高很多，工業(yè)生產(chǎn)不可能以前者為原料合成諾氟沙星，由 84a經(jīng) 829a制得的 35b發(fā)生親核取代時(shí)位置選擇性不好，曾經(jīng)嚴(yán)重制約了諾氟沙星的生產(chǎn)成本和質(zhì)量 829a在 ZnCl2的催化下，與硼酸和乙酸酐反應(yīng)形成硼酸酯螯合物 842a，在 842a的結(jié)構(gòu)中，由于 4位羰基上氧原子的孤對電子向硼的空軌道轉(zhuǎn)移，而這種電子轉(zhuǎn)移比 835b的氫鍵絡(luò)合強(qiáng)得多，極大地加強(qiáng)了羰基的吸電子作用，活化了其對位（ 7位）的氯原子，它在較低的溫度（ 70~80℃ ）與哌嗪順利完成親核取代反應(yīng)，再水解得諾氟沙星（ 81a），兩步收率 83% NE tC O 2 E tOFC lA c 2 OZ n C l 2 , H 3 B O 4NE tFC lOBOOO A cA c OH N N HD M S O , E t 3 NNE tFNOBOOO A cA c OH NN a O HH 2 ONE tFNC O O HOH N 829a 842a ? 由 818a經(jīng)硼酸酯螯合物也可合成環(huán)丙沙星，同樣，該法反應(yīng)位置選擇性高； ? 另一方法是由羧酸化合物 835a直接與哌嗪反應(yīng)，經(jīng)過改進(jìn)，以異戊醇為溶劑，產(chǎn)物中 839b的含量可降至 10%左右，在精制過程中可基本除去，這個(gè)方法的總收率雖然略低于硼酸酯螯合法，但也不失其優(yōu)點(diǎn)，它避免使用硼酸和氯化鋅等試劑，降低成本，減少三廢污染。兩個(gè)方法各有特色，為不同的廠家采用。 NYXC O O HOFC l NYXC O O HONC lH 3 C NNNHH843a X=O, Y=CHCH3 843b X=S, Y=CH2 ? ? 把 843b（經(jīng) 89b水解而得）的硫原子氧化成亞砜 844后，原來的給電子基變?yōu)槔娮踊?844與甲基哌嗪的反應(yīng)發(fā)生在氯原子的位置，再還原得蘆氟沙星 (82b) [9]，這是蘆氟沙星的另一合成法。 NSOC O O HFC lNSOC O O HFC lO H 2 O 2H NN C H 3 843b 844 NSOC O O HFNNH 3 CONSOC O O HFNNH 3 CP C l 3 D M F845 82b NOOC O O HFNNH 3 CNOOC O O HFFN HH 3 C N工業(yè)上氧氟沙星 (82a)的合成是由 837與甲基哌嗪反應(yīng)制得 ? 9,10二氟 吡啶苯并噻嗪化合物 846在 DMSO中與 1甲基哌嗪反應(yīng)，產(chǎn)物的 1HNMR圖上相應(yīng)于哌嗪的甲基出現(xiàn)兩個(gè)單峰，在低場區(qū)有二個(gè)單峰和二組雙峰，這二組雙峰的偶合常數(shù)分別為 ，因此推測該反應(yīng)形成了 10取代的產(chǎn)物蘆氟沙星 (82b) (8位 H的偶合常數(shù) JHF,ortho=)和 9取代的產(chǎn)物 847 (8位 H的偶合常數(shù) JHF,meta=)，根據(jù)低場區(qū)的二個(gè)單峰或二組雙峰的積分比，可以大致確定該混合物中兩個(gè)化合物的比例，發(fā)現(xiàn)其比例隨反應(yīng)溫度而略有變化 [31]，溫度越高，越易形成 847， NSOC O O HFNNH 3 CNSOC O 2 HFF NSOC O O HNNH 3 CF+ 表 83 反應(yīng)條件與產(chǎn)物 82b和 847的比例 反應(yīng)溫度和時(shí)間 混合物收率 82b/847 140℃ , 2h % 69/31 90℃ , 8h % 73/27 60℃ , 10h % 75/25 ? 應(yīng)在構(gòu)成吡啶苯并噻嗪環(huán)之前，先引入甲基哌嗪，由化合物 826經(jīng) 827環(huán)合和水解得蘆氟沙星 NSOC O O HFNNH 3 CNSFFOBOOO A cA c ON HNH 3 CN a O HH 2 O 化合物 837與 1甲基哌嗪的反應(yīng)僅得氧氟沙星，并未發(fā)現(xiàn)形成 9取代副產(chǎn)物。與 846的類似反應(yīng)相比，說明硫原子比氧更加降低了其鄰位氟原子的離去能力，這可能是硫的體積較大，對其鄰位產(chǎn)生位阻。 化合物 849與 2甲基哌嗪反應(yīng)得加替沙星（ 81i）的收率僅為 %[15]，明顯低于由 837制備氧氟沙星的類似反應(yīng)， 837和 849結(jié)構(gòu)中離去基團(tuán)（都是氟原子）的鄰位都有給電子基團(tuán)氧原子，可能是前者的氧構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，位阻較小，而后者的氧原子（或甲氧基）可自由旋轉(zhuǎn)，位阻較大，影響親核試劑對 7位的進(jìn)攻。 N HNC H 3NO C H 3FFC O O HOHNO C H 3OC O O HFNH NC H 3N E t 3 , C H 3 C N849 81i N HNC H 3HNO C H 3OC O O HFNH NC H 3N E t 3 , C H 3 C NNO C H 3FFOBOOO A cA c ON a O HH 2 O850 81i NOC O 2 HFFB r FFH 2 NN HH 2 ND M S O , L i C l , N E t 3NOC O 2 HFNB r FFH 2 NH 2 N 851 852 化合物 851因其 8位有體積較大的溴原子，降低了 7位氟的活性，與 3氨基氮雜環(huán)丁烷的反應(yīng)要在 100℃ 以上，持續(xù) 24小時(shí)，由于長時(shí)間加熱，引起 3位脫羧的副反應(yīng)，產(chǎn)物852的收率不足 20%，用 851的硼酸酯螯合物進(jìn)行親核取代也不能提高收率，但在851的反應(yīng)體系中加氯化鋰， 60℃ 反應(yīng) 2小時(shí)， 852的收率可達(dá) 80%，鋰離子的催化作用可能是它與 3位羧基和 4位羰基的螯合所至 [36] 6,7,8三氟苯并噻喃化合物 853a與 1甲基哌嗪反應(yīng)得化合物 854，但 6氟 7氯類似物 853b不反應(yīng)[37]，這可能是 1位的硫原子比氮原子有更大的給電子作用，增加了整個(gè)芳香環(huán)的電子密度，鈍化了鹵素的離去能力。 FOC O 2 E tC O2 RX 2X 1 SFFON C H 3H NSNNH 3 C853a X1=X2=F, R=Et 854 853b X1=Cl, X2=H, R=H 化合物 86a不能與甲基哌嗪發(fā)生親核取代，其 8位硝化產(chǎn)物 855因硝基的強(qiáng)烈拉電子效應(yīng)與甲基哌嗪的反應(yīng)可得化合物 856 NOC O 2 E tFC lHNOC O 2 E tFC lHN O 2H N O 3H 2 S O 4NOC O