【正文】 疸進(jìn)行性加深（＞ 171umol/L ）； D 出血傾向； E 腹水，水腫迅速出現(xiàn)； F 出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)； G 后期出現(xiàn)嚴(yán)重出血、腦水腫腦疝、感染、DIC 及肝 腎功能衰竭。 ●以黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺為主要表現(xiàn)，而消化道癥狀及全身癥狀較輕，可伴有藥物過(guò)敏現(xiàn)象如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛； ●黃疸加深時(shí)，肝界不縮小反而可增大，而病情不加重； ●肝功能檢查：血清 ALP、 膽固醇明顯增高，血清轉(zhuǎn)氨酶輕到中度增高而結(jié)合膽紅素明顯升高。 肝損害三型中，肝細(xì)胞損害型較重，膽汁淤積型較輕；過(guò)敏性肝損害多為急性混合型或膽汁淤積型。 診斷 （ 1）確定肝損害： ① ALT或 CB單項(xiàng)升高，并超過(guò)正常值上限的兩倍（ 2N）， 或 ALP和 TB都升高，而其中有一項(xiàng)超過(guò)正常值上限的兩倍（ 2N）， 都應(yīng) 定為肝損害 ； ② AST、 ALP、 TB單項(xiàng)超過(guò) 2N視為 “生化異?！?； ③ ALT、 AST、 ALP、 TB增加介于正常值上限和 2N之間稱(chēng)為 “肝檢查異?！?。 ⑥激發(fā)試驗(yàn)是確診藥物性肝損害的方法，但有一定的損害和一定的危險(xiǎn)性，不要輕易應(yīng)用。 ②停用全部抗結(jié)核藥物，加強(qiáng)護(hù)肝治療。據(jù)報(bào)道能自行恢復(fù)的可達(dá) % ，但是這種輕微肝功能損害，也有可能是嚴(yán)重肝損害的起初表現(xiàn)，而且轉(zhuǎn)氨酶升高的程度與肝毒性嚴(yán)重程度之間尚無(wú)確切關(guān)系，因此，有關(guān)何時(shí)中止化療目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，常取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的臨床表現(xiàn)。 ②轉(zhuǎn)氨酶升高伴有癥狀，如持續(xù)惡心、嘔吐、乏力、黃疸等應(yīng)立即停藥。 ④肝功能異常伴有變態(tài)反應(yīng)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多等應(yīng)立即停藥。 重癥者可輸血漿 、 白蛋白以加強(qiáng)支持治療 。 ● 還原型谷胱甘肽（泰特） — 10%葡萄糖 250ml靜滴，每日一次； 對(duì)藥物急性肝損害，在應(yīng)用 GSH時(shí)，給予大劑量維生素 C并補(bǔ)足量維生素 E， 有助于 GSH解毒作用 ● 強(qiáng)力寧 80— 100ml（ 或甘利欣 30ml） 加入10%葡萄糖 250ml靜滴，每日一次，有退黃、降酶、解毒、類(lèi)激素作用。 ③退黃治療：依病情選擇以下藥物 ●強(qiáng)力寧或甘利欣，每日一次； ●門(mén)冬氨酸鉀鎂 10— 30 ml加入葡萄糖液中靜滴，每日一次； ●S— 腺苷蛋氨酸（思美泰）通過(guò)轉(zhuǎn)甲基化作用消除膽汁淤積，另一方面通過(guò)轉(zhuǎn)硫化作用生成胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和硫酸鹽而抗自由基和解毒。 ● 熊去氧膽酸 對(duì)藥物所致的肝內(nèi)膽汁淤積者可選用。 ⑤ 肝衰竭治療： 綜合治療促進(jìn)肝細(xì)胞再生 ， 可應(yīng)用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ， 前列腺素 E等； 肝衰竭者 ， 可應(yīng)用人工肝暫時(shí)替代肝臟功能 ， 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境 ， 以待肝細(xì)胞再生 ， 使患者度過(guò)危險(xiǎn)期 。 痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎 是 PZA較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，每日化療發(fā)生率較多，占5%～ 10%，間歇化療較少，占 1%～ 3%。 RFP能抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收， PZA與 RFP聯(lián)合應(yīng)用可減少痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。EMB發(fā)生類(lèi)似不良反應(yīng)較少。食用低嘌呤的食物（蛋類(lèi)、牛奶、蔬菜、水果等）。 ③ 鹼化尿液 鹼性藥物可增加尿液 PH值，使尿酸 PH值保持在 — 出。多食鹼化尿液的蔬菜、水果。 用法：從小量開(kāi)始 ， 1— 2次 /日口服 ， 逐漸增加至， 2— 3次 /日 。 用法：始量 克 ， 每日 1— 2次 ， 每周增加 ， 大多 /日可獲療效 。 痛風(fēng)者忌用 PZA， 慎用 EMB。 ●多見(jiàn)于 INH， 但與 INH劑量和代謝型有關(guān)，日量超過(guò) 300mg容易發(fā)生，若劑量加大到 ～， 則發(fā)生率為 10%～ 15%。 ●老年人、糖尿病、孕婦、慢性肝病、酗酒、 HIV感染者為易患人群。 處理 鑒于試管中 VitB6能減低 INH的殺菌力，故一般劑量時(shí)以不加 VitB6為宜，但服用大劑量者或是上述易患者，可服 VitB6予以預(yù)防，但應(yīng)與 INH分開(kāi)服用。 TH、 EMB等也可引起周?chē)窠?jīng)炎 。常規(guī)劑量 15mg/生，其發(fā)生率為 %， 25mg/ 3%，40～ 50mg/ 15%～ 30%。早期及時(shí)停藥可完全恢復(fù)，停藥過(guò)晚可引起不可逆失明。 機(jī)制 可能是 EMB在消化道內(nèi)過(guò)多地與二價(jià)金屬離子鋅形成穩(wěn)定的螯和物從糞便排出 ， 致使體內(nèi)鋅減少 ， 消耗與眼新陳代謝直接相關(guān)的鋅離子 ， 導(dǎo)致視神經(jīng)纖維及視網(wǎng)膜等組織代謝障礙。 處理 ： ① 一經(jīng)確診為 EMB中毒性視神經(jīng)損害，立即停用EMB； ② 給予肌苷、 ATP、 大劑量維生素 B1治療，并應(yīng)用煙酸、復(fù)方丹參等血管擴(kuò)張藥。 ④ EMB慎用于腎功能損害、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜炎、老年人等。 機(jī)制 ① 藥物本身毒性 氨基糖甙類(lèi)抗藥物直接與內(nèi)耳毛細(xì)胞接觸，與膜上的二磷酸磷酸脂酰肌醇結(jié)合形成藥物 — 脂復(fù)合物，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性及功能，特別是破壞了細(xì)胞內(nèi)線(xiàn)粒體，造成糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性壞死。據(jù)報(bào)道 SM在內(nèi)耳液中濃度較血漿濃度高出 8倍之多。敏感個(gè)體。 SM主要損害前庭神經(jīng) ， 其次耳蝸神經(jīng) ， 其損害與劑量增大呈正比 ， SM2g/d使用 2月 ， 約 75%患者出現(xiàn)前庭及耳蝸損害 ， 1g/d使用分別為 25%和 %， ， 反應(yīng)了劑量越大其損害發(fā)生率越高 。 ①急性損害 起病急，常于用藥當(dāng)日或數(shù)日發(fā)生，惡心、嘔吐、眩暈、平衡失調(diào)，行走時(shí)如踩海綿，向前俯傾，甚至不能起床。 停藥積極治療，一般 2個(gè)月可以恢復(fù)，個(gè)別可達(dá)數(shù)年甚至遺留終生 ⑵耳蝸損害 開(kāi)始表現(xiàn)為耳痛、耳堵塞感或耳鳴，有高音調(diào)耳鳴或吼哮音，如迅速停藥，立即治療約 1月左右耳鳴消失，可避免發(fā)展至耳聾。 處理 無(wú)論是前庭或是耳蝸神經(jīng)損害均為不可逆性損害。目前尚無(wú)有效的治療方法，可根據(jù)損害輕重選用以下藥物治療，盡可能促使受損細(xì)胞康復(fù)和癥狀緩解。 ② 鎮(zhèn)靜止吐抗眩暈：可選用苯海拉明或異丙嗪，胃復(fù)安僅止吐。鹽酸氟桂利嗪可增加耳蝸輻射小動(dòng)脈血流量改善前庭循環(huán)，有效控制眩暈癥狀，每日 5mg口服， 15天為一療程。 ⑤ 預(yù)防：正確選擇病例；嚴(yán)格掌握劑量與療程；注意藥物之間相互作用；前庭功能監(jiān)測(cè)；并用解毒藥物?；虮憩F(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、抑郁、嗜睡等。 機(jī)制 可能是藥物如 INH抑制單胺氧化酶（ MAO）的活性，使組胺在體內(nèi)蓄積，致毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，平滑肌痙攣而引起一系列癥狀。慢乙?；呖赡芤装l(fā)生中樞神經(jīng)系 統(tǒng)毒性。 SM、 KM可與 Ca結(jié)合，減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)乙酰膽堿釋放，神經(jīng)肌接頭抑制產(chǎn)生類(lèi)箭毒樣表現(xiàn)，使呼吸困難或停止，較少見(jiàn)。 （五） 藥物變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)） 變態(tài)反應(yīng)是抗結(jié)核藥物除毒性反應(yīng)之外的另一大類(lèi)，總發(fā)生率為 %，各種藥物發(fā)生高低依次為 S＞ R＞ P＞ Z＞ H＞ TB1＞ TH＞ E。 變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)有多種多樣： ① 全身性反應(yīng) 如過(guò)敏性休克、蕁麻疹、藥物熱等； ② 皮膚反應(yīng) 如 藥疹 ，亦稱(chēng)藥物性皮炎； ③ 血液損害 如血小板減少、血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血、紅細(xì)胞生成不良、再障性貧血等； ④ 內(nèi)臟器官損害 如過(guò)敏性肝炎、過(guò)敏性肺炎、淋巴結(jié)腫大、急性間質(zhì)性腎炎及急性腎功能衰竭等； 機(jī)制：四種發(fā)生機(jī)制。 ●同種藥物再次進(jìn)入體內(nèi)，即與吸附在兩種細(xì)胞表面的 IgE結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)顆粒脫出，釋放多種生物活性介質(zhì)，引起過(guò)敏反應(yīng)，如 SM、 RFP引起的過(guò)敏性休克。 ● 當(dāng)再次使用該藥時(shí)，抗體與附著在靶細(xì)胞膜上相應(yīng)抗原結(jié)合，通過(guò)三條途徑殺傷靶細(xì)胞： A 激活補(bǔ)體系統(tǒng)，溶解靶細(xì)胞； B 被吞噬細(xì)胞吞噬裂解靶細(xì)胞； C NK細(xì)胞破壞靶細(xì)胞（ ADCC）。 ③ Ⅲ 型變態(tài)反應(yīng) 即血管炎型 藥物抗原進(jìn)入體內(nèi)后，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體 IgG、或 IgM， 抗原抗體相結(jié)合形成中等大小可溶性免疫性復(fù)合物，然后隨血流沉積于各器官的基底膜或血管壁上，激活補(bǔ)體，通過(guò)以下途徑損傷組織： ●產(chǎn)生過(guò)敏毒素，致血管通透性增加，局部組織水腫； ●吸引血小板凝集，血栓形成，局部組織缺血、淤血、出血； ●吸引中性粒細(xì)胞聚集、吞噬、釋放溶酶體酶，致血管及組織損傷。 ④ Ⅳ 型變態(tài)反應(yīng) 即遲發(fā)型 此型無(wú)抗體及補(bǔ)體參加，是致敏 T淋巴細(xì)胞再次接觸相同抗原（藥物）后，釋放炎癥細(xì)胞因子，引起以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)。 以上四種類(lèi)型臨床上有時(shí)為單一型表現(xiàn)，有時(shí)為混合型表現(xiàn)如 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 型混合， Ⅱ 、Ⅲ 、 Ⅳ 型混合出現(xiàn)。 多藥聯(lián)合應(yīng)如何停藥？ 兩種方法： ①停掉你認(rèn)為引起致敏可能性最大的藥物，其余藥物繼續(xù)使用。 ②停用全部抗結(jié)核藥物，待過(guò)敏反應(yīng)消退后，再逐一試用每種藥物，直到剔除致敏藥物。要做仔細(xì)的全身檢查和有關(guān)檢驗(yàn)如血常規(guī)、尿常