【正文】 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 武漢市結(jié)核病醫(yī)院（所） 武漢市肺科醫(yī)院 抗結(jié)核藥物與所有藥物一樣，通過不同途徑進(jìn)入人體后產(chǎn)生雙重作用 —— 治療作用與不良反應(yīng)。 藥物不良反應(yīng)則有害于機(jī)體，可引發(fā)生理或生化功能改變，產(chǎn)生新的疾病。國內(nèi)報(bào)道因抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)而改變最佳抗結(jié)核化療方案者約為 20% ，少數(shù)人因藥物不良反應(yīng)引起組織器官嚴(yán)重?fù)p害甚至死亡。 因此，認(rèn)識(shí)抗結(jié)核藥物各種不良反應(yīng)，掌握防治對(duì)策，使結(jié)核化療方案得以全程完成，并保證病人的安全，顯得極為重要。 一 藥物不良反應(yīng)定義、分類、判定方法 ⑴定義：國家藥品監(jiān)督管理局及衛(wèi)生部對(duì)藥品不良反應(yīng)的定義：主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 ⑵分類：通常分為三類 ① A類反應(yīng) —— 可預(yù)期的不良反應(yīng) ， 如藥物過量或毒性反應(yīng) 、 繼發(fā)反應(yīng) 、 副作用 、 藥物間的相互作用等 。 特點(diǎn)： ●其發(fā)生與藥物的藥理作用相關(guān)； ● 與用藥劑量密切相關(guān)； ●發(fā)生于正常人群 ， 較常見； ● 具有可預(yù)測性 。 ② B 類反應(yīng) —— 非預(yù)期的不良反應(yīng) ， 如藥物 的過敏 （ 變態(tài) ） 反應(yīng) 、 特異質(zhì)反應(yīng)等 。 特點(diǎn)： ● 通常與藥物劑量無關(guān)； ● 與正常藥理作用完全無關(guān)； ● 常與個(gè)體免疫應(yīng)答狀況有關(guān)； ● 有的與個(gè)體的遺傳背景有關(guān) 。 ● 發(fā)生于少數(shù)人 ,但難于預(yù)測 。 ③ C 類反應(yīng) —— 如某些藥物可引發(fā)腫瘤、畸胎、染色體畸變等。 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)中，多數(shù)人見于毒性反應(yīng)和過敏反應(yīng)，兩者可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。繼發(fā)反應(yīng)如繼發(fā)霉菌感染、類赫氏反應(yīng)等，較少見。妊娠結(jié)核病患者化療過程中，某些藥物應(yīng)用不當(dāng)也可使胎兒畸變。 ⑶判定方法 ①可疑藥物與不良反應(yīng)之間是否有合理的時(shí)間上的聯(lián)系； ②是否有正性 去激發(fā) 現(xiàn)象，即停藥后癥狀改善； ③是否有正性 再激發(fā) 現(xiàn)象，即恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)不良反應(yīng)； ④不存在混淆作用，即不可能由同時(shí)使用的藥物、所患疾病及其他疾病所引起； ⑤區(qū)別不良反應(yīng)類型。 二 主要抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 、 機(jī)制 、 臨床表現(xiàn)及處理 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)在各器官及系統(tǒng) 發(fā)生頻率高低依次為胃腸道反應(yīng) 、 肝損害 、 關(guān)節(jié)病 、 神經(jīng)系統(tǒng)損害 、 過敏反應(yīng) 、 血液系 統(tǒng)損害 、 腎損害 、 呼吸系統(tǒng)損害 、 代謝及內(nèi) 分泌紊亂 、 致畸等 ， 下面依次闡述 。 ㈠胃腸道不良反應(yīng) 幾乎所有抗結(jié)核藥都可引起胃腸反應(yīng)，僅是發(fā)生的機(jī)會(huì)和程度的不同而已，反應(yīng)明顯的藥物其大小依次為 TH（ 70% ）＞ TB1（ 30% ～ 40% ）＞ PAS（ %）＞ PZA＞ RFP （ 15%）， 反應(yīng)輕微的有 RFT 、 OFLX 、LVFX、 EMB ， INH 胃腸反應(yīng)少見。 臨床表現(xiàn) ： 主要為上腹部不適、燒灼感、食欲不振、惡心、嘔吐，有時(shí)伴腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等。 機(jī)制 ① 藥物對(duì)胃腸道粘膜產(chǎn)生的化學(xué)性刺激 ， 如TB PAS等； ② 腸道菌群失調(diào) ， 使許多合成維生素 B族及維生素 K的細(xì)菌受到抑制 ， 導(dǎo)致維生素缺乏而出現(xiàn)的胃腸癥狀； ③ 植物神經(jīng)功能紊亂所致 ， 如 TH1314。 處理 ：可根據(jù)患者病情不同選擇以下方法： ① 改變用藥時(shí)間 ， 如飯前服改為飯后服 ， 早上空腹服改為晚睡前服 ， 以減少胃腸道反應(yīng)； ② 改變用藥次數(shù) ， 如頓服法改為分服法 ， 間日療法改為每日療法； ③ 改變用藥的劑型或用藥的途徑 ， 如 INH、 PAS等靜脈滴注； ④加用對(duì)抗不良反應(yīng)的藥物，如 PAS口服加用碳酸氫鈉，惡心、腹脹可口服嗎叮啉或胃復(fù)安，胃粘膜損害可口服思密達(dá)、麗珠得樂膠囊等。 值得注意的是 胃腸道不良反應(yīng)有時(shí)為藥 物性肝損害的起始癥狀 ， 對(duì)癥處理時(shí)一定要 注意鑒別，隨時(shí)根據(jù)病情及時(shí)復(fù)查肝功能 。 肝損害機(jī)制 抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟損害機(jī)制分為中毒性和過敏性兩類： ⑴ 中毒性肝損害 ⑵ 過敏 （ 變態(tài)反應(yīng) ） 性肝損害 ⑴ 中毒性肝損害： ①藥物本身對(duì)肝細(xì)胞直接損害 這種損害有劑量依賴性，超過一定劑量時(shí)引起可預(yù)測的肝損害。臨床上常因用藥劑量過大或長期積蓄 導(dǎo)致肝細(xì)胞中毒。 PZA 引起的中毒性肝炎與用量和療程呈正相關(guān)，每日 3g療程 12 月其發(fā)生率約為 15% ；每日 6 月，約為 % ～ % ；全國短化組觀察 2990 名病人（ ） 無一例發(fā)生嚴(yán)重肝損害。 Th、 TB1 引起的肝損害也與劑量有關(guān)。 ② 中間代謝毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生 肝細(xì)胞微粒體酶系 （ 細(xì)胞色素 P450 酶系 ） 對(duì)藥物代謝具有兩重性 ， 既可解毒 ， 也可增加毒性 。 產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物 ， 可通過與肝細(xì)胞的大分子如蛋白質(zhì)結(jié)合 ， 對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的毒性損害 。 藥物 非毒性代謝產(chǎn)物 排泄 毒性代謝產(chǎn)物 （中間） 蛋白質(zhì)等共價(jià)結(jié)合 肝損害 CYP450 抗原 變態(tài)反應(yīng) 解毒 結(jié)合 排泄 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 N—乙?；D(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 乙?；? 肝損害 直接毒性 ① ③ ② ④ ④ 通常的例子是 INH服用后，在肝內(nèi)經(jīng)乙?；?，分解成異煙酸和乙酰肼，后者為有毒化合物與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子共價(jià)結(jié)合，破壞肝細(xì)胞而壞死。單獨(dú)服用 INH 患者中有 1% 出現(xiàn)明顯肝損害，表明在這些人群中將 INH 轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物的能力比其他人強(qiáng)或清除比其他人慢。 藥酶誘導(dǎo)劑如 RFP、 乙醇、苯巴比妥，以及快乙酰化者都能增強(qiáng)這種轉(zhuǎn)化能力，使乙酰肼生成較多而增加肝損害。 據(jù)統(tǒng)計(jì) INH、 RFP合用出現(xiàn)明顯肝損害為 5— 25%，比單用 INH明顯增加， 目前的觀點(diǎn)認(rèn)為， INH的毒性代謝產(chǎn)物是引起肝損害的根源， RFP能夠促進(jìn)這種代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生 。） ① 對(duì)毒性產(chǎn)物的中和作用減低 體內(nèi)有幾種物質(zhì)能與 P450代謝產(chǎn)物結(jié)合而保護(hù)肝臟，主要有谷胱甘肽（ GSH）、 維生素 C、 維生素 E等，正常情況下，這些保護(hù)性物質(zhì)足以滅活 P450產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，當(dāng)這些毒性物質(zhì)的產(chǎn)生超過了以上物質(zhì)對(duì)肝臟的保護(hù)能力時(shí)，即可發(fā)生肝細(xì)胞損傷。 基于這一理論，臨床上常應(yīng)用還原型谷胱甘肽（泰特）藥物來解除毒性代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的損害，是目前公認(rèn)為很好的保護(hù)肝細(xì)胞藥物。對(duì)藥物所致的急性肝損害，在應(yīng)用 GSH時(shí)，給予大劑量維生素 C并補(bǔ)足量維生素 E， 有助于 GSH解毒作用。 ④ 毒性代謝產(chǎn)物作用于膽小管膜 毒性代謝產(chǎn)物可抑制膽汁生成，抑制膽道細(xì)胞膜的流動(dòng)性及 Na+— K+— ATP 泵的作用，可使膽汁變稠，膽栓形成，膽汁流動(dòng)的減慢，產(chǎn)生肝內(nèi)膽汁淤積?？梢娪趹?yīng)用 INH、 PAS之后。 （ 2） 過敏 （ 變態(tài)反應(yīng) ） 性肝損害 主要是免疫反應(yīng)介導(dǎo) ， 其確切機(jī)制不明 。 大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫均參入了藥物性肝損害 。 即藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝細(xì)胞蛋白 （ 通常為微粒體的藥物代謝相關(guān)酶 ） 共價(jià)結(jié)合形成具有抗原性的復(fù)合抗原 。 ① 當(dāng)肝細(xì)胞死亡或破壞時(shí) ， 復(fù)合抗原物質(zhì)釋放到細(xì)胞外 ， 通過肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞遞呈抗原 ， CD4+T淋巴細(xì)胞識(shí)別并產(chǎn)生細(xì)胞因子 ， 誘導(dǎo) CD8+ T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng) ， 導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或膽汁淤積造成肝損害； ②肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)合抗原，刺激 B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生特異性抗體，以此抗體破壞肝細(xì)胞，如形成抗原抗體免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體參入；或通過 ADCC（ 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）效應(yīng)等，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或使膽汁淤積造成肝損害。 過敏性肝損害多見于 RFP、 PAS等。 PAS發(fā)生超敏反應(yīng)的總發(fā)生率為 — 5%，其中大約有 25%的過敏患者有肝功能損害和黃疸。有人認(rèn)為，單用 RFP出現(xiàn)的急性肝細(xì)胞損害是個(gè)體超過敏反應(yīng)的表現(xiàn)。 與藥物中毒性肝損害相比 ， 過敏反應(yīng)即免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害有以下特點(diǎn)： ① 不可預(yù)測性； ② 有較為一致的潛伏期多為 1～ 5周； ③ 僅發(fā)生在少數(shù)特異體質(zhì)者； ④ 與用藥劑量無關(guān)； ⑤ 不能在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中復(fù)制； ⑥ 可伴有肝外組織器官損害的表現(xiàn)如藥熱 、皮疹 、 關(guān)節(jié)痛及血液異常改變等 。 （ 3）肝損害易感因素 ① 慢性肝臟損害、病毒性肝炎及病毒攜帶者； ② 長期飲酒＞ 250g/日者； ③ 營