【文章內(nèi)容簡介】 群。 機(jī)制 可能是 INH與 VitB6結(jié)構(gòu)相似，競爭同一酶系統(tǒng)如阿卟色氨酸酶，以至妨礙 VitB6利用，或是 INH與VitB6結(jié)合促進(jìn)其排泄，造成 VitB6缺乏。 處理 鑒于試管中 VitB6能減低 INH的殺菌力，故一般劑量時(shí)以不加 VitB6為宜，但服用大劑量者或是上述易患者，可服 VitB6予以預(yù)防，但應(yīng)與 INH分開服用。發(fā)生周圍神經(jīng)炎后予以 VitB6治療，損害重者暫停或停用INH。 TH、 EMB等也可引起周圍神經(jīng)炎 。 2 視神經(jīng)損害 球后視神經(jīng)炎是 EMB引起的最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在用藥后 2～ 6個(gè)月內(nèi)，其發(fā)生率與使用的劑量成正比。常規(guī)劑量 15mg/生，其發(fā)生率為 %， 25mg/ 3%，40～ 50mg/ 15%～ 30%。 臨床表現(xiàn)和分型 ： EMB視神經(jīng)炎 發(fā)生前多有眼干燥感、灼熱感、視物疲勞、眼窩痛、流淚、畏光等先兆表現(xiàn)，繼之出現(xiàn)視物模糊、視力下降、色覺及視野損害等。早期及時(shí)停藥可完全恢復(fù)，停藥過晚可引起不可逆失明。 分型： ① 中央型（軸型）：視神經(jīng)中央纖維受損，表現(xiàn)為：視力下降、視物模糊、中心暗點(diǎn)、綠色弱或盲，以此型多見； ② 周邊型（軸旁型）：視神經(jīng)周圍纖維受損，表現(xiàn)為：視野縮小、周邊視野缺損； ③ 視網(wǎng)膜炎型：為視網(wǎng)膜受損，中心視力下降，黃斑病變，可有視網(wǎng)膜出血； ④ 混合型：視力損害最嚴(yán)重，療效最差。 機(jī)制 可能是 EMB在消化道內(nèi)過多地與二價(jià)金屬離子鋅形成穩(wěn)定的螯和物從糞便排出 ， 致使體內(nèi)鋅減少 ， 消耗與眼新陳代謝直接相關(guān)的鋅離子 ， 導(dǎo)致視神經(jīng)纖維及視網(wǎng)膜等組織代謝障礙。 當(dāng)二價(jià)金屬離子鋅消耗貽盡 ， 視神經(jīng)新陳代謝中止而萎縮 ， 視力功能永久喪失 。 處理 ： ① 一經(jīng)確診為 EMB中毒性視神經(jīng)損害，立即停用EMB； ② 給予肌苷、 ATP、 大劑量維生素 B1治療，并應(yīng)用煙酸、復(fù)方丹參等血管擴(kuò)張藥。 ③ 補(bǔ)鋅治療 有報(bào)道補(bǔ)鋅可使視功能好轉(zhuǎn)，主張采用高分子離子眼部導(dǎo)入治療，可使眼內(nèi)鋅達(dá)到高濃度，療效安全可靠，可避免因滴眼、口服鋅劑引起眼痛、惡心、嘔吐等副作用。 ④ EMB慎用于腎功能損害、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜炎、老年人等。 3 第八對(duì)顱神經(jīng)損害（位聽神經(jīng)） 所有氨基糖甙類抗生素均可引起嚴(yán)重的、不可逆的第八對(duì)顱神經(jīng)損害，不同的氨基糖甙類抗生素對(duì)內(nèi)耳有不同影響，如 KM主要侵犯耳蝸；硫酸鏈霉素主要侵犯前庭，其次是耳蝸； AMK、 CPM引起損害均低于前兩藥物。 機(jī)制 ① 藥物本身毒性 氨基糖甙類抗藥物直接與內(nèi)耳毛細(xì)胞接觸，與膜上的二磷酸磷酸脂酰肌醇結(jié)合形成藥物 — 脂復(fù)合物，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性及功能，特別是破壞了細(xì)胞內(nèi)線粒體，造成糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性壞死。 ② 藥物蓄積作用 由于內(nèi)耳血 — 迷路屏障存在，致進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液的藥物排除緩慢，藥物在內(nèi)耳組織中逐漸蓄積引起毒性損害。據(jù)報(bào)道 SM在內(nèi)耳液中濃度較血漿濃度高出 8倍之多。 ③ 個(gè)體易感性 在易感和正常個(gè)體之間的差異，認(rèn)為可能是前者體內(nèi)存在著一種與此類藥物具有親和作用的免疫球蛋白催化藥物分解，而分解產(chǎn)物可嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)耳毛細(xì)胞。敏感個(gè)體。 下面以 SM為例闡述 。 SM主要損害前庭神經(jīng) ， 其次耳蝸神經(jīng) ， 其損害與劑量增大呈正比 ， SM2g/d使用 2月 ， 約 75%患者出現(xiàn)前庭及耳蝸損害 ， 1g/d使用分別為 25%和 %， ， 反應(yīng)了劑量越大其損害發(fā)生率越高 。 臨床表現(xiàn) ： ⑴前庭損害： 分為急性和慢性兩種。 ①急性損害 起病急，常于用藥當(dāng)日或數(shù)日發(fā)生，惡心、嘔吐、眩暈、平衡失調(diào)，行走時(shí)如踩海綿，向前俯傾，甚至不能起床。 ②慢性損害 大多數(shù)為慢性損害，多于用藥后 2～ 4周出現(xiàn)漸進(jìn)性頭暈， 1周后可達(dá)高潮，自覺環(huán)境上下左右搖晃，甚至行走不穩(wěn)，尤其是急速活動(dòng)或光線陰暗時(shí)明顯。 停藥積極治療，一般 2個(gè)月可以恢復(fù)，個(gè)別可達(dá)數(shù)年甚至遺留終生 ⑵耳蝸損害 開始表現(xiàn)為耳痛、耳堵塞感或耳鳴，有高音調(diào)耳鳴或吼哮音，如迅速停藥，立即治療約 1月左右耳鳴消失，可避免發(fā)展至耳聾。如繼續(xù)用藥首先高頻區(qū)聽力下降，耳內(nèi)有脹滿感，以后影響及中音、低音區(qū)（屬感音性耳聾）， 即使積極治療往往仍為永久性損害 。 處理 無論是前庭或是耳蝸神經(jīng)損害均為不可逆性損害。因此，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥。目前尚無有效的治療方法，可根據(jù)損害輕重選用以下藥物治療，盡可能促使受損細(xì)胞康復(fù)和癥狀緩解。 ① 神經(jīng)營養(yǎng)藥：能量合劑、胞二磷膽堿、VitB VitB12等以激活細(xì)胞代謝加速受損細(xì)胞恢復(fù)。 ② 鎮(zhèn)靜止吐抗眩暈：可選用苯海拉明或異丙嗪，胃復(fù)安僅止吐。 ③ 改善內(nèi)耳局部血液循環(huán)：選擇性擴(kuò)張腦血管藥物如倍它司丁、尼莫地平能減輕迷路水腫對(duì)治療眩暈有效。鹽酸氟桂利嗪可增加耳蝸輻射小動(dòng)脈血流量改善前庭循環(huán)，有效控制眩暈癥狀，每日 5mg口服， 15天為一療程。 ④ 中藥治療： 甘草鋅膠囊、甘草甜素片有解毒作用；川芎嗪、復(fù)方丹參能擴(kuò)張血管改善微循環(huán)；中白倉術(shù)含有大量維生素 A， 每日口服 3克有治療作用。 ⑤ 預(yù)防：正確選擇病例；嚴(yán)格掌握劑量與療程；注意藥物之間相互作用；前庭功能監(jiān)測；并用解毒藥物。 4 中樞神經(jīng)損害 臨床表現(xiàn) 有欣快感、煩躁不安、頭痛頭昏、失眠、多夢(mèng)、幻覺、癲癇、甚至精神失常?；虮憩F(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、抑郁、嗜睡等。導(dǎo)致?lián)p害藥物主要有 INH、 CS、 TH、 EMB等，精神失常發(fā)生率為 %，頭痛發(fā)生率為 %。 機(jī)制 可能是藥物如 INH抑制單胺氧化酶（ MAO）的活性，使組胺在體內(nèi)蓄積，致毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，平滑肌痙攣而引起一系列癥狀。或可能是藥物如 INH影響 VitB6代謝，抑制 γ — 氨基丁酸的生成，致中樞神經(jīng)興奮性增高引起抽搐、癲癇發(fā)作。慢乙酰化者可能易發(fā)生中樞神經(jīng)系 統(tǒng)毒性。 處理 精神失常、癲癇發(fā)作、頭痛、失眠等應(yīng)停藥予以維生素 B6及相關(guān)的治療；其它不適可暫不停藥，予以維生素 B6及對(duì)癥治療并密切觀察。 SM、 KM可與 Ca結(jié)合，減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)乙酰膽堿釋放，神經(jīng)肌接頭抑制產(chǎn)生類箭毒樣表現(xiàn)，使呼吸困難或停止，較少見。重癥肌無力者禁用。 （五） 藥物變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)） 變態(tài)反應(yīng)是抗結(jié)核藥物除毒性反應(yīng)之外的另一大類，總發(fā)生率為 %，各種藥物發(fā)生高低依次為 S＞ R＞ P＞ Z＞ H＞ TB1＞ TH＞ E。 大多數(shù)發(fā)生于用藥治療 1周至 2個(gè)月以內(nèi)，間歇用藥與再用藥時(shí)易發(fā)生。 變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)有多種多樣： ① 全身性反應(yīng) 如過敏性休克、蕁麻疹、藥物熱等； ② 皮膚反應(yīng) 如 藥疹 ，亦稱藥物性皮炎； ③ 血液損害 如血小板減少、血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血、紅細(xì)胞生成不良、再障性貧血等； ④ 內(nèi)臟器官損害 如過敏性肝炎、過敏性肺炎、淋巴結(jié)腫大、急性間質(zhì)性腎炎及急性腎功能衰竭等； 機(jī)制：四種發(fā)生機(jī)制。 ① Ⅰ 型變態(tài)反應(yīng)即速發(fā)型 ●抗結(jié)核藥物為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后變成 全抗原 ，誘發(fā) B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體 IgE， IgE的 Fc段與肥大細(xì)胞或嗜鹼性粒細(xì)胞表面IgE的 Fc受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。 ●同種藥物再次進(jìn)入體內(nèi)，即與吸附在兩種細(xì)胞表面的 IgE結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)顆粒脫出，釋放多種生物活性介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)，如 SM、 RFP引起的過敏性休克。 ② Ⅱ 型變態(tài)反應(yīng)即細(xì)胞溶解型 ● 藥物 進(jìn)入體內(nèi)，吸附在靶細(xì)胞膜上形成復(fù)合抗原，刺激 B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體 IgG、 IgM。 ● 當(dāng)再次使用該藥時(shí)，抗體與附著在靶細(xì)胞膜上相應(yīng)抗原結(jié)合，通過三條途徑殺傷靶細(xì)胞： A 激活補(bǔ)體系統(tǒng)，溶解靶細(xì)胞； B 被吞噬細(xì)胞吞噬裂解靶細(xì)胞； C NK細(xì)胞破壞靶細(xì)胞（ ADCC）。 如 PAS靜滴引起的溶血性貧血， RFP引起的血小板減少及血小板減少性紫癜、溶血性貧血等。 ③ Ⅲ 型變態(tài)反應(yīng) 即血管炎型 藥物抗原進(jìn)入體內(nèi)后，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體 IgG、或 IgM， 抗原抗體相結(jié)合形成中等大小可溶性免疫性復(fù)合物，然后隨血流沉積于各器官的基底膜或血管壁上，激活補(bǔ)體，通過以下途徑損傷組織： ●產(chǎn)生過敏毒素，致血管通透性增加，局部組織水腫； ●吸引血小板凝集，血栓形成，局部組織缺血、淤血、出血； ●吸引中性粒細(xì)胞聚集、吞噬、釋放溶酶體酶，致血管及組織損傷。 如 SM、 KM引起的藥物熱、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等， RFP引起的急性間質(zhì)性腎炎。 ④ Ⅳ 型變態(tài)反應(yīng) 即遲發(fā)型