【正文】 ， CD4+T淋巴細(xì)胞識(shí)別并產(chǎn)生細(xì)胞因子 ， 誘導(dǎo) CD8+ T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng) ， 導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或膽汁淤積造成肝損害； ②肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)合抗原，刺激 B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生特異性抗體，以此抗體破壞肝細(xì)胞，如形成抗原抗體免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體參入；或通過(guò) ADCC（ 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）效應(yīng)等，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或使膽汁淤積造成肝損害?？梢?jiàn)于應(yīng)用 INH、 PAS之后。） ① 對(duì)毒性產(chǎn)物的中和作用減低 體內(nèi)有幾種物質(zhì)能與 P450代謝產(chǎn)物結(jié)合而保護(hù)肝臟，主要有谷胱甘肽（ GSH）、 維生素 C、 維生素 E等，正常情況下，這些保護(hù)性物質(zhì)足以滅活 P450產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，當(dāng)這些毒性物質(zhì)的產(chǎn)生超過(guò)了以上物質(zhì)對(duì)肝臟的保護(hù)能力時(shí)，即可發(fā)生肝細(xì)胞損傷。 藥物 非毒性代謝產(chǎn)物 排泄 毒性代謝產(chǎn)物 （中間） 蛋白質(zhì)等共價(jià)結(jié)合 肝損害 CYP450 抗原 變態(tài)反應(yīng) 解毒 結(jié)合 排泄 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 N—乙?；D(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 乙?；? 肝損害 直接毒性 ① ③ ② ④ ④ 通常的例子是 INH服用后，在肝內(nèi)經(jīng)乙酰化，分解成異煙酸和乙酰肼，后者為有毒化合物與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子共價(jià)結(jié)合，破壞肝細(xì)胞而壞死。 PZA 引起的中毒性肝炎與用量和療程呈正相關(guān)，每日 3g療程 12 月其發(fā)生率約為 15% ；每日 6 月，約為 % ～ % ；全國(guó)短化組觀察 2990 名病人（ ） 無(wú)一例發(fā)生嚴(yán)重肝損害。 處理 ：可根據(jù)患者病情不同選擇以下方法： ① 改變用藥時(shí)間 ， 如飯前服改為飯后服 ， 早上空腹服改為晚睡前服 ， 以減少胃腸道反應(yīng)； ② 改變用藥次數(shù) ， 如頓服法改為分服法 ， 間日療法改為每日療法； ③ 改變用藥的劑型或用藥的途徑 ， 如 INH、 PAS等靜脈滴注； ④加用對(duì)抗不良反應(yīng)的藥物，如 PAS口服加用碳酸氫鈉，惡心、腹脹可口服嗎叮啉或胃復(fù)安，胃粘膜損害可口服思密達(dá)、麗珠得樂(lè)膠囊等。 二 主要抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 、 機(jī)制 、 臨床表現(xiàn)及處理 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)在各器官及系統(tǒng) 發(fā)生頻率高低依次為胃腸道反應(yīng) 、 肝損害 、 關(guān)節(jié)病 、 神經(jīng)系統(tǒng)損害 、 過(guò)敏反應(yīng) 、 血液系 統(tǒng)損害 、 腎損害 、 呼吸系統(tǒng)損害 、 代謝及內(nèi) 分泌紊亂 、 致畸等 ， 下面依次闡述 。 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)中，多數(shù)人見(jiàn)于毒性反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)，兩者可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。 ② B 類反應(yīng) —— 非預(yù)期的不良反應(yīng) ， 如藥物 的過(guò)敏 （ 變態(tài) ） 反應(yīng) 、 特異質(zhì)反應(yīng)等 。 因此，認(rèn)識(shí)抗結(jié)核藥物各種不良反應(yīng)，掌握防治對(duì)策，使結(jié)核化療方案得以全程完成，并保證病人的安全，顯得極為重要。 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng) 武漢市結(jié)核病醫(yī)院（所） 武漢市肺科醫(yī)院 抗結(jié)核藥物與所有藥物一樣，通過(guò)不同途徑進(jìn)入人體后產(chǎn)生雙重作用 —— 治療作用與不良反應(yīng)。 一 藥物不良反應(yīng)定義、分類、判定方法 ⑴定義：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及衛(wèi)生部對(duì)藥品不良反應(yīng)的定義：主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 特點(diǎn)： ● 通常與藥物劑量無(wú)關(guān)； ● 與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)； ● 常與個(gè)體免疫應(yīng)答狀況有關(guān)； ● 有的與個(gè)體的遺傳背景有關(guān) 。繼發(fā)反應(yīng)如繼發(fā)霉菌感染、類赫氏反應(yīng)等，較少見(jiàn)。 ㈠胃腸道不良反應(yīng) 幾乎所有抗結(jié)核藥都可引起胃腸反應(yīng)，僅是發(fā)生的機(jī)會(huì)和程度的不同而已，反應(yīng)明顯的藥物其大小依次為 TH（ 70% ）＞ TB1（ 30% ～ 40% ）＞ PAS（ %）＞ PZA＞ RFP （ 15%）， 反應(yīng)輕微的有 RFT 、 OFLX 、LVFX、 EMB ， INH 胃腸反應(yīng)少見(jiàn)。 值得注意的是 胃腸道不良反應(yīng)有時(shí)為藥 物性肝損害的起始癥狀 ， 對(duì)癥處理時(shí)一定要 注意鑒別，隨時(shí)根據(jù)病情及時(shí)復(fù)查肝功能 。 Th、 TB1 引起的肝損害也與劑量有關(guān)。單獨(dú)服用 INH 患者中有 1% 出現(xiàn)明顯肝損害，表明在這些人群中將 INH 轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物的能力比其他人強(qiáng)或清除比其他人慢。 基于這一理論，臨床上常應(yīng)用還原型谷胱甘肽（泰特）藥物來(lái)解除毒性代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的損害，是目前公認(rèn)為很好的保護(hù)肝細(xì)胞藥物。 （ 2） 過(guò)敏 （ 變態(tài)反應(yīng) ） 性肝損害 主要是免疫反應(yīng)介導(dǎo) ， 其確切機(jī)制不明 。 過(guò)敏性肝損害多見(jiàn)于 RFP、 PAS等。 （ 3）肝損害易感因素 ① 慢性肝臟損害、病毒性肝炎及病毒攜帶者； ② 長(zhǎng)期飲酒＞ 250g/日者； ③ 營(yíng)養(yǎng)不良者伴低體重者 ； ④ 肺部廣泛病變伴缺氧者； ⑤ 因癲癇服用苯巴比妥者； ⑥ 伴有繼發(fā)性細(xì)菌感染者； 臨床表現(xiàn) 抗結(jié)核藥物所致肝損害缺乏特異性，根據(jù)臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)檢查通常分為三型： ①肝細(xì)胞損害型 ②膽汁淤積型 ③混合型 ① 肝細(xì)胞損害型：以肝細(xì)胞損害為主，其臨床表現(xiàn)與肝功能檢查類似于病毒性肝炎表現(xiàn)。 ●當(dāng) ALP單獨(dú)超過(guò) 2N或 ALT/ALP的比值R≤2， 應(yīng)定為“淤膽型肝損害”； ③混合型：表現(xiàn)介于上述兩型之間，或兼有兩種類型表現(xiàn)。 ⑵診斷依據(jù)參考 ①有應(yīng)用抗結(jié)核藥物史及潛伏期（ 1～ 5周 或更長(zhǎng)）； ②可有肝炎癥狀和體征； ③肝功能異常達(dá)到肝損害標(biāo)準(zhǔn)； ④除外其他原因引起的肝炎（各型病毒性 肝炎、膽道疾病、酒精性肝病、其他毒性所致中毒性肝病等），尤其是病毒性肝炎； ⑤若伴有全身變態(tài)反應(yīng)癥狀可考慮為藥物過(guò)敏性肝損害 ；若原有肝病史、營(yíng)養(yǎng)不良的老人與兒童、超劑量或多種肝損藥合用等，又無(wú)全身變態(tài)反應(yīng)癥狀，應(yīng)考慮為 藥物中毒性肝損害 ；如果病人出現(xiàn)黃疸、肝性腦病、或凝血酶原時(shí)間在治療過(guò)程中降低 50% ，則為 嚴(yán)重肝損害 。 ⑵ 何時(shí)中止化療 抗結(jié)核藥物引起的藥肝轉(zhuǎn)歸差異很大，多數(shù)繼續(xù)使用原抗結(jié)核藥物或暫停使用，肝損害仍可恢復(fù)正常。 ③轉(zhuǎn)氨酶為正常上限值 5 倍、堿性磷酸酶為正常上限值的 倍、總膽紅素為正常上限的 2 倍之一者，無(wú)論有無(wú)黃疸，應(yīng)立即停藥。 ②加速肝細(xì)胞解毒，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)：依病情選擇以下藥物。用法：初始治療以 1000— 2023mg/d靜滴，共 2— 4周；維持治療以 500— 1000mg/d口服。 （三）關(guān)節(jié)病 在抗結(jié)核藥物中，引起關(guān)節(jié)病的藥物主要見(jiàn)于 PZA， 其次是 EMB。 臨床表現(xiàn) 主要為關(guān)節(jié)痛、腫脹、活動(dòng)受限，大小關(guān)節(jié)均可受累，多見(jiàn)于膝和指趾關(guān)節(jié)，伴血尿酸增高，多發(fā)生在開(kāi)始用藥的 1～ 2個(gè)月內(nèi)。 ② 多飲水， 24小時(shí)尿量在 2023 ml以上，以利于尿酸的排出。 ④ 藥物治療 ●排尿酸藥物 如丙磺舒 ， 可抑制腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收 ， 促進(jìn)尿酸鹽排泄 。 根據(jù)病情需要選擇藥物治療 ， 91%有效 ， 一般不需停藥 。據(jù)報(bào)道慢乙酰化者發(fā)生率為 10%～ 50%。發(fā)生周圍神經(jīng)炎后予以 VitB6治療，損害重者暫?；蛲Ｓ肐NH。 臨床表現(xiàn)和分型 ： EMB視神經(jīng)炎 發(fā)生前多有眼干燥感、灼熱感、視物疲勞、眼窩痛、流淚、畏光等先兆表現(xiàn)，繼之出現(xiàn)視物模糊、視力下降、色覺(jué)及視野損害等。 當(dāng)二價(jià)金屬離子鋅消耗貽盡 ， 視神經(jīng)新陳代謝中止而萎縮 ， 視力功能永久喪失 。 3 第八對(duì)顱神經(jīng)損害（位聽(tīng)神經(jīng)） 所有氨基糖甙類抗生素均可引起嚴(yán)重的、不可逆的第八對(duì)顱神經(jīng)損害，不同的氨基糖甙類抗生素對(duì)內(nèi)耳有不同影響，如 KM主要侵犯耳蝸；硫酸鏈霉素主要侵犯前庭，其次是耳蝸； AMK、 CPM引起損害均低于前兩藥物。 ③ 個(gè)體易感性 在易感和正常個(gè)體之間的差異，認(rèn)為可能是前者體內(nèi)存在著一種與此類藥物具有親和作用的免疫球蛋白催化藥物分解，而分解產(chǎn)物可嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)耳毛細(xì)胞。 臨床表現(xiàn) ： ⑴前庭損害： 分為急性和慢性兩種。如繼續(xù)用藥首先高頻區(qū)聽(tīng)力下降，耳內(nèi)有脹滿感，以后影響及中音、低音區(qū)（屬感音性耳聾）， 即使積極治療往往仍為永久性損害 。 ① 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥：能量合劑、胞二磷膽堿、VitB VitB12等以激活細(xì)胞代謝加速受損細(xì)胞恢復(fù)。 ④ 中藥治療： 甘草鋅膠囊、甘草甜素片有解毒作用；川芎嗪、復(fù)方丹參能擴(kuò)張血管改善微循環(huán)；中白倉(cāng)術(shù)含有大量維生素 A， 每日口服 3克有治療作用。導(dǎo)致?lián)p害藥物主要有 INH、 CS、 TH、 EMB等，精神失常發(fā)生率為 %，頭痛發(fā)生率為 %。 處理