【正文】 長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期（復(fù)檢期） 。5℃ 。 對(duì)擬在 20℃ 以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)，并根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其 有效期（復(fù)檢期） 。 安全性相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。 如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請(qǐng)的 有效期（復(fù)檢期） 是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。 對(duì)可能會(huì)隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的 95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為 有效期（復(fù)檢期） 。如果批次間的變異較大（ P值 ≤），則不能合并分析，有效期（復(fù)檢期） 應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。通 常降解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。 原則上，原料藥的 有效期（復(fù)檢期） 應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。外推應(yīng)基于對(duì)降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信 “在觀察范圍 外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系 ”。 — 11 — 啊 少于 3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的 有效期（復(fù)檢期） ，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至 3批，并進(jìn)行直到建議 有效期（復(fù)檢期） 的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。 通常承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。對(duì)不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說(shuō)明。 應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的 有效期（復(fù)檢期）計(jì)算的失效日期（復(fù)檢日期）。 注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供至少 3個(gè)注冊(cè)批次制劑正式的穩(wěn)定性研究— 12 — 啊 資料。如證明合理， 新制劑 3個(gè)注冊(cè)批次其中 2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另 1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但 必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。 另外，在注冊(cè)申報(bào)時(shí)，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如果方法變更前后的測(cè)定結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)；如果方法變更前后測(cè)定結(jié)— 13 — 啊 果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測(cè)定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，并通過(guò)對(duì)二組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)， 獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因?yàn)橛行跇?biāo)準(zhǔn)的限度是在對(duì)貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評(píng)估的基礎(chǔ)上確定的，所以有效期標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異是合理的。無(wú)論放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用 1批制劑樣品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)（增加抑菌劑含量檢測(cè)），以確認(rèn)目標(biāo)有效 期時(shí)抑菌劑的功效。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。 可采用任何輸出相似于 D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見(jiàn) 紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白 熒光燈 和近紫外燈下。近紫外熒光燈應(yīng)具— 14 — 啊 有 320～ 400nm的光譜范圍，并在 350～ 370nm有最大發(fā)射能量；在 320～ 360nm及 360～ 400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。 如果試驗(yàn)結(jié)果顯示 樣品 對(duì)光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用 1個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)即可；如果 1個(gè)批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認(rèn)其對(duì)光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試 2個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)?等，還應(yīng)證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。 （二）放置條件 通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）評(píng)估制劑的熱穩(wěn)定性。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過(guò)程。申報(bào)注冊(cè)批次在長(zhǎng)期試驗(yàn)開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗(yàn)，該試驗(yàn)作為 正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于 2～ 8℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取樣檢測(cè)。 加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件 研究項(xiàng)目 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 長(zhǎng)期試驗(yàn) 25℃ 177。5%RH或 30℃ 177。5%RH 新制劑 12個(gè)月 仿制制劑 6個(gè)月 中間試驗(yàn) 30℃ 177。5%RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 40℃ 177。5%RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn)的放置條件為 40℃ 177。5%RH，考察時(shí)間為6 個(gè)月，檢測(cè)至少包括初始和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、 6 月）。 如在 25℃ 177。5%RH 條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了 “顯著變化 ”，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。2℃ /65%RH177。 制劑質(zhì)量的 “顯著變化 ”定義為： 5%，或用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。 — 16 — 啊 、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、 沉淀或聚集 、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。 如長(zhǎng)期試驗(yàn)的放置條件為 30℃ 177。5%RH，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。2℃ /60%RH177。2℃ /65%RH177。對(duì)建議的有效期至少為 12 個(gè)月的制劑，檢測(cè)頻率一般為第一年每 3 個(gè)月一次，第二年每 6 個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。仿 制制劑長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)包括至少 3 個(gè)注冊(cè)批次、 6 個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性— 17 — 啊 研究可在任何濕度下進(jìn)行。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對(duì)濕度的環(huán)境中。 研究項(xiàng)目 放置條件 申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 長(zhǎng)期試驗(yàn) 25℃ 177。5%RH或 30℃ 177。5%RH 新制劑 12個(gè)月 仿制制劑 6個(gè)月 中間試驗(yàn) 30℃ 177。5%RH 6個(gè)月 加速試驗(yàn) 40℃ 177。2 ℃ /40%RH177。2 ℃/35%RH177。 如果以 30℃ 177。5%RH為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。2℃ /40%RH177。如果在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗(yàn)；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于 25℃ /40%RH條件下無(wú)明顯失水。但對(duì)小容量（ ≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在 40℃ 、不超過(guò)25%RH條件下放置 3個(gè)月，失水 5%或以上是可以接受的。即在高濕條件下 進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，然后通過(guò)計(jì)算算出參比相對(duì)濕度時(shí)的失水率。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格）的測(cè)定結(jié)果得出。前提是應(yīng)能證明在貯藏過(guò)程中實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度與失水率呈線性關(guān)系。 實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度 參比相對(duì)濕度 特定溫度下失水率之比 60%RH 25%RH 60%RH 40%RH 65% 35%RH 75%RH 25%RH 除上表外其他相對(duì)濕度條件下的失水率之比，如有充分的證— 19 — 啊 據(jù)，也可采用。3℃ 12個(gè)月 加速試驗(yàn) 25℃ 177。5%RH 6個(gè)月 擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)溫度條件下的低濕試驗(yàn)，以評(píng)估其失水情況。 擬冷藏保存制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為 5℃ 177。對(duì)擬冷藏保存的制劑，如加速試驗(yàn)在 3個(gè)月到 6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。5℃ 12個(gè)月 擬冷凍保存制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)條件為 20℃ 177。對(duì)擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期放置條件下實(shí)際試驗(yàn)時(shí)間的數(shù)據(jù)確定。3℃ 或 25℃ 177。 對(duì)擬在 20℃ 以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（ 20℃ 177。 （六）分析方法及可接受限度 穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。 （七）結(jié)果的分析評(píng)估 注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)系統(tǒng)陳述并評(píng)估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果