【正文】 成干血斑，檢測(cè)后計(jì)算回收率，回收率的計(jì)算方法為在含有已知“理論”分析物含量的干血斑提取物中實(shí)際測(cè)得的該分析物含量，以百分比表示。干血斑中分析物各濃度水平應(yīng)具臨床意義并盡量覆蓋檢測(cè)范圍。 精密度精密度的評(píng)價(jià)方法并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性，具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)指南或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。針對(duì)本類(lèi)產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求： 對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑本身的影響外，應(yīng)對(duì)不同儀器、操作者、地點(diǎn)、精密度評(píng)價(jià)周期等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。申請(qǐng)人還應(yīng)選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對(duì)室間精密度進(jìn)行評(píng)價(jià)。 進(jìn)行研究。 干擾物質(zhì)干擾物質(zhì)應(yīng)至少包括血紅蛋白、脂類(lèi)、膽紅素等。 建議申請(qǐng)人在干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（即“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)。 交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)物質(zhì)一般是指在血液中存在的，在待測(cè)分析物掃描模式下，與待測(cè)分析物有 相同質(zhì)荷比的其他化合物。常見(jiàn)的交叉反應(yīng)物質(zhì)有天冬酰胺、羥脯氨酸、甲硫氨酸砜、甲硫氨酸硫氧化物、谷氨酸鹽和不完全丁基化的?；鈮A等。 ，還應(yīng)考慮進(jìn)樣器等分析系統(tǒng)的殘留對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響。 ： 應(yīng)明確性能研究使用的儀器掃描模式，不同的掃描模式可能會(huì)導(dǎo)致不同的研究結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)分別描述不同模式下的性能指標(biāo)。 進(jìn)行性能研究所使用的樣本形式應(yīng)為干血斑，且應(yīng)從萃取溶解開(kāi)始進(jìn)行分析性能的評(píng)價(jià)。由于某些待測(cè)分析物的特殊性質(zhì)，可能無(wú)法采用上述常規(guī)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，需使用其他方法或替代物質(zhì)進(jìn)行研究的，應(yīng)對(duì)具體情況進(jìn)行說(shuō)明，并提供相應(yīng)的研究資料。應(yīng)盡量獲取足夠大的樣本量，設(shè)定合理的臨床靈敏度和臨床特異度預(yù)期值進(jìn)行陽(yáng)性判斷值 /參考區(qū)間的研究。應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行相關(guān)研究，并明確方法的選擇依據(jù)。 另外，如存在灰區(qū)，應(yīng)提交灰區(qū)設(shè)定的依據(jù)，并在說(shuō)明書(shū)【陽(yáng)性判斷值】和【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】項(xiàng)進(jìn)行解釋說(shuō)明。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。 （有效期）、運(yùn)輸 穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究。 ：本類(lèi)試劑的適用樣本類(lèi)型為干血斑，可參考相關(guān)管理規(guī)范等文件對(duì)樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行研究?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行檢測(cè)，從而確認(rèn)樣本的穩(wěn)定性。樣本保存時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行說(shuō)明。臨床診斷結(jié)果中陽(yáng)性病例的確認(rèn)應(yīng)有充分的依據(jù)，包括采用現(xiàn)有條件下公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專(zhuān)家共識(shí)等。 3 家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。建議選擇不同地區(qū)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有相關(guān)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)。機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)遵循《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》及其他相關(guān)規(guī)定。 ，樣本的采集、處理和保存應(yīng)符合產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及其他相關(guān)指導(dǎo)文件的要求。若適用人群包含新生兒，應(yīng)設(shè)定合理、明確的樣本入組標(biāo)準(zhǔn)（例如體重、年齡等）。在與同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)樣本應(yīng)盡量覆蓋各分析物的線(xiàn)性范圍，樣本量應(yīng)滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議聲稱(chēng)的遺傳代謝病種類(lèi)應(yīng)盡量覆蓋我國(guó)常見(jiàn)的病種，可參考表 1 中所列的疾病。 若臨床試驗(yàn)中使用部分已確診（回顧性）的陽(yáng)性病例進(jìn)行研究，應(yīng)提供充分的理由，并在試驗(yàn)方案和報(bào)告中對(duì)病例選擇的方式和原因進(jìn)行明確的說(shuō)明。 ，申請(qǐng)人應(yīng)與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的、科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，并按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行驗(yàn)證，以確保臨床試驗(yàn)操作在各個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間的一致性。 臨床試驗(yàn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。方案中應(yīng)明確樣本入組的要求，以及樣本的收集、處理及保存要求等。 方案中應(yīng)明確，當(dāng)對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)分析原因并給出解釋?zhuān)匾獣r(shí)進(jìn)行第三方復(fù)核。應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述： 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。 ，樣本的收集、處理及保存等。 具體的臨床試驗(yàn)情況 臨床試驗(yàn)所用各體外診斷試劑及儀器的名稱(chēng)、批號(hào)、機(jī)型等信息。 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況。 具體試驗(yàn)過(guò)程及試驗(yàn)過(guò)程中需要說(shuō)明的問(wèn)題，是否涉及對(duì)方案的修改等。應(yīng)對(duì)考核試劑與臨床診斷結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，建議 分別對(duì)每種待測(cè)分析物和每種疾病的臨床性能相關(guān)指標(biāo)（例如臨床靈敏度和臨床特異度、假陽(yáng)性率和假陰性率、陰性似然比和陽(yáng)性似然比、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 對(duì)于考核試劑與對(duì)比試劑的比對(duì)試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)采用回歸分析的方法分析其定量結(jié)果的相關(guān)性，同時(shí)也可選用特定的數(shù)據(jù)分析模型（如BlandAltman 模型）對(duì)定量分析結(jié)果的一致性進(jìn)行分析。 應(yīng)針對(duì)每一種待測(cè)分析物（或相關(guān)分析物間的比值）和每種疾病的對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)分析，以列表的形式進(jìn)行總結(jié)。說(shuō)明其他情況，如數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)以及最終是否納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理等。 ，技術(shù)審評(píng)中可根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益、產(chǎn)品預(yù)期臨床應(yīng)用情況、上市前研究等因素 ，附帶條件批準(zhǔn)上市。 （八）產(chǎn)品技術(shù)要求擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《公告》的相關(guān)規(guī)定。 第三類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)要求中還應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求。 （九）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提供該產(chǎn)品在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的、符合產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。 （十）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號(hào)）的要求，進(jìn)口產(chǎn)品的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。 結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 舉例：該產(chǎn)品用于定量檢測(cè) XXX（適用人群）全血干血斑中的氨基酸、游離肉堿和?；鈮A、琥珀酰丙酮的濃度。另 外，需明確所有待測(cè)分析物名稱(chēng)、對(duì)應(yīng)的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、經(jīng)臨床驗(yàn)證的遺傳代謝病與分析物之間的關(guān)系。 明確檢測(cè)結(jié)果僅能初步提示某種遺傳代謝病，其最終結(jié)果要由相應(yīng)方法進(jìn)行確認(rèn)。 3.【主要組成成分】說(shuō)明試劑盒所包含組分的名稱(chēng)、數(shù)量、比例或濃度等信息，說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。 4.【儲(chǔ)存條件及有效期】按照穩(wěn)定性研究資料，說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性，其他穩(wěn)定性也應(yīng)視情況明確，如開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、凍融次數(shù)要求等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲(chǔ)存條件及有效期。 6.【樣本要求】樣本的收集、處理和保存：應(yīng)參照相關(guān)文件的 要求，并詳細(xì)描述采樣步驟和注意事項(xiàng)。另外應(yīng)說(shuō)明采樣過(guò)程中使用的濾紙型號(hào)應(yīng)與質(zhì)控品的濾紙型號(hào)一致。 7.【檢驗(yàn)方法】應(yīng)詳細(xì)描述完成完整檢測(cè)所需的全部步驟以指導(dǎo)用戶(hù)正確操作，包括： 干血斑的前處理、萃取、衍生化（如有）、復(fù)溶及上機(jī)檢測(cè)等。內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品溶液和工作液的短期和長(zhǎng)期保存方式、凍融次數(shù)等。 質(zhì)量控制：質(zhì)控品的設(shè)置及檢測(cè)時(shí)的質(zhì)量控制方法、要求等。 8.【陽(yáng)性判斷值 /參考區(qū)間】明確設(shè)定及驗(yàn)證陽(yáng)性判斷值 /參考區(qū)間所使用的樣本例數(shù)及類(lèi)型、試驗(yàn)方法、統(tǒng)計(jì)方法及計(jì)算結(jié)果。如存在灰區(qū)，應(yīng)對(duì)灰區(qū)結(jié)果的處理方式一并詳述。對(duì)患者的臨床診斷應(yīng)采用相應(yīng)方法并結(jié)合其癥狀 /體征、病史等情況綜合進(jìn)行。 異常的紅細(xì)胞比容、年齡、早產(chǎn)、疾病等因素可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。應(yīng)描述在樣本采集，保存、運(yùn)輸中需遵循的原則及注意事項(xiàng)。 單一代謝產(chǎn)物往往無(wú)法提供足夠的遺傳代謝病信息，應(yīng)建立代謝物模型來(lái)研究相關(guān)疾病。 11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】按照分析性能評(píng)估資料內(nèi)容描述以下性能指標(biāo)：檢測(cè)限、企業(yè)內(nèi)部參考品符合率（如適用）、準(zhǔn)確性、線(xiàn)性、特異性等。應(yīng)描述臨床評(píng)價(jià)的試驗(yàn)結(jié)果，包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量、樣本情況、試驗(yàn)結(jié)果等內(nèi)容。 檢驗(yàn)過(guò)程有關(guān)的有機(jī)溶劑的安全性要求，例如操作和廢棄的注意事項(xiàng)。 三、名詞解釋 的實(shí)際待測(cè)樣本，即將人全血滴加至濾紙上，再經(jīng)過(guò)打孔處理的樣本。 。、起草單位國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。 本指導(dǎo)原則是針對(duì)該類(lèi)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 一、適用范圍本指導(dǎo)原則提及的氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）和琥珀酰丙酮分別是指針對(duì)遺傳代謝病的疾病標(biāo)記物。一般來(lái)說(shuō)，氨基酸是氨基酸代謝障礙的疾病標(biāo)記物，游離肉堿與?；鈮A是脂肪酸氧化障礙和有機(jī)酸代謝障礙的標(biāo)記物，琥珀酰丙酮是酪氨酸血癥 I 型的主要標(biāo)記物。其臨床表現(xiàn)主要包括神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝紊亂、相關(guān)器官功能異常、生長(zhǎng)遲緩、皮膚及毛發(fā)異常、特殊氣味等。其中串聯(lián)質(zhì)譜法 是臨床檢測(cè)的常用方法，其優(yōu)點(diǎn)包括：具有高分析效率和高靈敏度，能同時(shí)分析多種代謝物，涵蓋多種遺傳代謝?。? 可重復(fù)性好； 操作相對(duì)簡(jiǎn)單； 干血斑采集和保存方便等。其原理是使用含有內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的溶液對(duì)干血斑進(jìn)行萃取并采用串聯(lián)質(zhì)譜分析，每種待測(cè)分析物對(duì)于內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)程度與它的濃度 成比例，根據(jù)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度即可計(jì)算分析物的濃度。掃描模式主要包括以下四種：前體離子（ precursorion,PI）掃描、中性丟失（ NL）掃描、多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（ MRM）掃描和產(chǎn)物離子（ production,PI）掃描。中性丟失掃描通常用于氨基酸的分析檢測(cè)，以恒定的質(zhì)量 差異，在一定質(zhì)量范圍內(nèi)同時(shí)測(cè)定第一級(jí)、第二級(jí)質(zhì)量分析器中所有的前體離子和產(chǎn)物離子，檢測(cè)能產(chǎn)生特定中性碎片丟失的前體離子。產(chǎn)物離子掃描是在第一級(jí)質(zhì)量分析器中選擇特定質(zhì)荷比的前體離子，測(cè)定該前體離子在第二級(jí)質(zhì)量分析器中，一定質(zhì)量范圍內(nèi)的所產(chǎn)生的特定產(chǎn)物離子。 本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。對(duì)于遺傳代謝病相關(guān)的其他特征分析物或采用其他檢測(cè)方法（如基于抗原抗體反應(yīng)原理方法）、其他樣本類(lèi)型進(jìn)行的檢測(cè)，有利之處可參照?qǐng)?zhí)行。 二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括臨床適應(yīng)癥背景情況、產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和 評(píng)價(jià)以及其他內(nèi)容。綜述資料應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2021 年第 44 號(hào)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》）的相關(guān)要求。 、種類(lèi)、相應(yīng)的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、經(jīng)臨床驗(yàn)證的遺傳代謝病與分析物間的對(duì)應(yīng)關(guān)系等。 （二）主要原材料的研究資料應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。每種待測(cè)分析物應(yīng)對(duì)應(yīng)其標(biāo)記后的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，如有特殊情況無(wú)法對(duì)應(yīng)其自身標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)說(shuō)明理由，并提交 使用替代內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的評(píng)價(jià)資料。 、肉堿和琥珀酰丙酮標(biāo)準(zhǔn)品：應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源、選擇依據(jù)、性能指標(biāo)和溯源資料。質(zhì)控品使用的濾紙應(yīng)明確型號(hào)。質(zhì)控品中的質(zhì)控物質(zhì)應(yīng)與待測(cè)分析物相同，如使用與待測(cè)分析物特性相似的其他物質(zhì)作為其質(zhì)控物，應(yīng)說(shuō)明理由，并提交使用替代質(zhì)控物是否會(huì)對(duì)產(chǎn) 品性能產(chǎn)生影響的評(píng)價(jià)資料。 ：應(yīng)提供企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證資料。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性建立穩(wěn)定的參考品體系，至少應(yīng)包括： 檢測(cè)限參考品應(yīng)建立能夠覆蓋所有待測(cè)分析物的檢測(cè)限參考品。檢測(cè)限參考品應(yīng)盡量使用全血干血斑，考 慮到檢測(cè)限濃度的樣本難以獲得的情況，可采用內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品替代待測(cè)分析物的方式，來(lái)模擬制備檢測(cè)限參考品，例如將檢測(cè)限水平的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品加入人全血基質(zhì)中制備模擬干血斑等。 精密度參考品應(yīng)選擇能夠代表所有待測(cè)分析物結(jié)構(gòu)及性能評(píng)估要求的分析物建立精密度參考品。 線(xiàn)性參考品應(yīng)建立能夠覆蓋所有待測(cè)分析物的線(xiàn)性參考品。如需使用待測(cè)分析物的替代物質(zhì)制備參考品，應(yīng)提交相應(yīng)的評(píng)估資料。主要包括以下內(nèi)容： ，可以圖表方式表示。 、處理的要求和質(zhì)控品、企業(yè)參考品的干血斑制備的要求，具體可參照相關(guān)管理規(guī)范的內(nèi)容。 ，如萃取方法、衍生條件、進(jìn)樣條件、質(zhì)譜條件等。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)（實(shí)驗(yàn)室）、人員及數(shù)量、適用儀器、儀器掃描模式、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源（如涉及）等。建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究： ，因通常情況下不易獲得低于內(nèi)源水平的樣本，申請(qǐng)人可自行設(shè)計(jì)合理的模擬方法進(jìn)行研究。其目的是使基質(zhì)中分析物濃度不變，內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度遞減，最終通過(guò)檢測(cè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度