【正文】 issolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 具體實(shí)例： 兩 吲哚美辛膠囊 溶出度 與生物利用度的相關(guān)性 不相關(guān) 在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi) 0 2 4 6 100 0 2 4 6 中年婦女 A藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品 0 50 0 2 4 6 0 0 2 4 6 Time (h) 老年患者 0 2 4 6 0 2 4 6 年輕小伙 不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 溶出度 試 驗(yàn) 不同患者體內(nèi)生物利用度 槳板法、 50轉(zhuǎn) 槳板法、 75轉(zhuǎn) 槳板法、 100轉(zhuǎn) 彼此間就不相關(guān)了！ ? 由此可見，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多 pH值溶出曲線的測定。 ? 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。 體外溶出度試驗(yàn) 體內(nèi)消化道 固體制劑 固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！ 療 效 的 優(yōu) 劣 體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同 制劑的優(yōu)劣 關(guān)鍵、核心 如何將原料制成（固體）制劑 即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行 制劑工藝 /處方 /輔料的篩選 主要評價(jià)：溶出度試驗(yàn) 溶出度試驗(yàn)的重要意義 消化道 Tablet 頭部 到達(dá)作用部位 心臟 崩解 溶 液 溶出 進(jìn)入血液循環(huán) ? 環(huán)境（用 pH 值表達(dá)） ? 蠕動強(qiáng)度（雖年齡增長、減弱） 人體消化道 中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù) 人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官 變化范圍 胃 pH 表面張力 (dyne/cm2) 35 50 胃液體積 (ml) 5 200 十二指腸 pH 收縮壓 (mmHg) 3 30 小腸 pH 膽汁酸 (mM) 0 17 液體流速 (ml/min) 0 2 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 （日本學(xué)者 2022年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)） 0 20 40 60 80 10 20 30 40 50 60 70 年 齡 胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 19891994 19951999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 —— 黎巴嫩著名詩人紀(jì)伯倫（ 1883～ 1931） 工 作 感 悟 A 藥廠 / 原研制劑 療效差 B 藥廠 / 仿制制劑 療效好 藥品行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)所在？ 為什么兩者會有差異 ? 為什么兩者的血藥 濃度會不一致 ? 仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？ 藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 —— ? 一個(gè)高品質(zhì)藥品 （ 如原研制劑 ） ， 患有該疾病的任何人群服用都會有一定的療效和作用 ， 即有效性廣 。 ? 手 段： 對體外溶出度（釋放度）試驗(yàn)進(jìn)行全面、細(xì)致、深入的研究；更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗(yàn)來評價(jià)和提高體內(nèi)生物利用度。日本國家技術(shù)部門通過對溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，來提高固體制劑在各種人群體內(nèi)的生物利用度。 所以，采用該手段用于評價(jià)口服固體制劑，就可指示出不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)間的差距，從而為彼此間臨床上的差距提供佐證！ 尤其適用于評價(jià)性抽驗(yàn)的探索性研究（日本作法）！ —— 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定！ “在多種 pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定” ? 同時(shí)，該手段對于口服固體制劑仿制藥研發(fā)與處方篩選，對于提高生物等效性試驗(yàn)的成功率，以及有可能影響到藥物生物特性的各類變更評價(jià)也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。 “固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！ 這里所指的溶出度是廣義的溶出度、包括了釋放度。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！ 溶出度技術(shù)才是 ? 隨著人們對溶出度的不斷研究與深入，對其認(rèn)識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著。 一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！ 對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析 ? 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。 深入講述制劑生產(chǎn)過程 —— 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 希望能為大家工作獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策、呈上綿薄之力！ 目前國內(nèi)用藥現(xiàn)狀 ? 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)。 ● 12:00~13:30 午間休息 ● 13:30~15:00 闡述如何 科學(xué)、客觀、理性地 進(jìn)行仿制藥研發(fā)中的有關(guān)物質(zhì)研究。 ● 研發(fā)人員的思路與方向 極為重要。 ? 作為專家參與了“ 2022年全國評價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)了各藥檢所“如何采用體外多條溶出曲線評價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。 ? 回國后發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 恰逢《日本藥品品質(zhì)再評價(jià)工程》如火如荼展開 。謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所 請大家將手機(jī)調(diào)至“ 振動 ” 檔！ 謝謝您的配合！ 工 作 簡 歷 ? 1998年 ~至今 在本所學(xué)室工作。經(jīng)歷了 “ 1998年 ~2022年的強(qiáng)仿期” 和 “ 2022~2022仿制藥瘋狂期” ? 2022年 8月 ~ 2022年 2月 赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國中檢所化藥室）進(jìn)修。 師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地進(jìn)行了學(xué)習(xí)和掌握了溶出度理念與技術(shù)。 ? 2022年 11月 ~ 2022年 1月 借調(diào)至中檢所起草 2022年版藥典 《 溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則（新增） 》 ? 2022年伊始、在國內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 —— 丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版。學(xué)以致用、結(jié)果喜人?。ㄅe例） ? 引起國家新藥審評中心的重視，在現(xiàn)今仿制藥審評中已全面引入體外溶出曲線評價(jià)模式，且本人正參與到其中更為詳盡的指導(dǎo)原則制訂中 …… 本 人 體 會 ● 工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！ 十分高興有這樣一個(gè)機(jī)會 —— 與在座的各位同仁進(jìn)行交流、研討！ 寄望大家在這一天時(shí)間里，多思考、多提問！ 交流時(shí)間與內(nèi)容安排 ● 9:00~12:00 深入闡述溶出度試驗(yàn)在口服固體仿制藥研發(fā)中舉足輕重的作用。 ● 15:00~17:30 互動交流，任何問題皆可。 ? 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號，病人服用后也會有不同療效？ ? 大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價(jià)競爭！國產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？ ? 液體制劑的濫用！ 不遠(yuǎn)將來、勢必會回歸正途 —— 固體制劑為主！ 對固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)： ★ 療效才是硬道理 ★ ★ 即生物利用度 ★ ！客觀看待安全性 ！ 對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析 ? 含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。 闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。因?yàn)槿绻魉幧袩o有效吸收、主體吸收，即便有 1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。現(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測方法 。 這里所指的溶出度測定是指 —— 在多 pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線測定，而非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定！ “在多種 pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定” ? 該手段已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。 因此，該項(xiàng)技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！ —— 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測定！ 溶出度核心理念 ? 多條溶出曲線是 —— 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ ? 日本進(jìn)修時(shí)的體會 ● 工作的一條主線： 《日本薬品品質(zhì)再評価工程》 介紹工程實(shí)施的歷史背景。 ● 工作理念 —— 通過控制藥品質(zhì)量的決定性、關(guān)鍵性評價(jià)指標(biāo)， “ 一針見血式地 ” 實(shí)現(xiàn)國家管理部門的各種職能！ ? 目 的： 保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性 。 ? 結(jié) 果： 通過對溶出度（釋放度）試驗(yàn)的嚴(yán)格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！ 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 ? 一個(gè)低品質(zhì)藥品 （ 如仿制制劑 ） ， 可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效 （ 如體內(nèi)環(huán)境正常者 ） ， 而對另一部分病人療效甚微 （ 如胃酸缺乏者 、 年老體弱者 ） ， 即有效性低 。 ? 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內(nèi)） 都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。 ? 如果某制劑，僅在 pH 出較好，在 pH ，結(jié)果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。 ? 機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。并根據(jù)藥物特性，如 BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對試驗(yàn)。 ? 我國新藥審評中心 2022年 9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥 通用技術(shù)文件 （簡稱 :CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對研究”！（對不起！正是 …… ） 各國對仿制藥申報(bào)要求 ?《仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表》 中寫到： 需提供自研產(chǎn)品與已上市對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如： (1) 口服固體制劑溶出度： 樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用 f2相似因子比較方式。 國家新藥審評中心 2022年 4月 12日最新發(fā)布 ? 體外不一致 → 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率低！ 《 日本藥品品質(zhì)再評價(jià)工程 》 就是充分利用了該點(diǎn)。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！ 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅱ )