【正文】 制藥 通用技術(shù)文件 （簡(jiǎn)稱 :CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”?。▽?duì)不起！正是 …… ） 各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求 ?《仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表》 中寫到： 需提供自研產(chǎn)品與已上市對(duì)照藥品在處方開發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如： (1) 口服固體制劑溶出度： 樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；說(shuō)明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用 f2相似因子比較方式。 ? 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內(nèi)） 都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 因此，該項(xiàng)技術(shù)愈來(lái)愈受到各方面的矚目與期待！ —— 絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！ 溶出度核心理念 ? 多條溶出曲線是 —— 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ ? 日本進(jìn)修時(shí)的體會(huì) ● 工作的一條主線： 《日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》 介紹工程實(shí)施的歷史背景。 闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。學(xué)以致用、結(jié)果喜人！（舉例） ? 引起國(guó)家新藥審評(píng)中心的重視，在現(xiàn)今仿制藥審評(píng)中已全面引入體外溶出曲線評(píng)價(jià)模式，且本人正參與到其中更為詳盡的指導(dǎo)原則制訂中 …… 本 人 體 會(huì) ● 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！ ● 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所 請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“ 振動(dòng) ” 檔！ 謝謝您的配合！ 工 作 簡(jiǎn) 歷 ? 1998年 ~至今 在本所學(xué)室工作。 ● 研發(fā)人員的思路與方向 極為重要。 一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！ 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析 ? 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重了。日本國(guó)家技術(shù)部門通過(guò)對(duì)溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，來(lái)提高固體制劑在各種人群體內(nèi)的生物利用度。 ? 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。 (2) 有關(guān)物質(zhì)： 樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；測(cè)定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。 體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解 (Ⅳ ) 兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的 吲哚美辛 膠囊 pH 介質(zhì)中，槳板法、 100轉(zhuǎn) 血 藥 濃 度 0 20 40 60 80 100 0 30 60 Time (min) % dissolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 不相關(guān) 造成以上不相關(guān)的原因 —— 也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。 如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟 ? 以上 pH值的選擇依據(jù)： (1) 以 pKa值 。 FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中，“阿維 A膠囊”采用 。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫的文章。 膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法 /50轉(zhuǎn)或槳板法 /50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。 ? 強(qiáng)調(diào)：無(wú)需關(guān)注 10分鐘溶出量，但需測(cè)定。 因 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性（列舉 Excel軟件計(jì)算具體實(shí)例，本人可提供）。 體外溶出曲線比對(duì)的附加要求 ? 當(dāng)某些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需分別進(jìn)行“空腹”與“禁食”兩種狀態(tài)下時(shí)，體外溶出度試驗(yàn)則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (2) 盡可能采用 HPLC法。100μl~500μl皆可。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率 。 ? 仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致 則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。 【 這樣就起到了事半功倍、一針見血的監(jiān)管功效 】 “第三條規(guī)定”所帶來(lái)的震撼力！ ? 嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。針對(duì)這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過(guò)相互間溶出曲線的測(cè)定和比較予以揭示和判斷，因?yàn)槊恳划a(chǎn)品皆采用 BE/BA試驗(yàn)來(lái)予以評(píng)價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的！ 對(duì)于不同來(lái)源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià) 溶出度技術(shù)應(yīng)用（六） —— 在以上各方面、亦可通過(guò)測(cè)定和比較溶出曲線來(lái)判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。 溶出度技術(shù)應(yīng)用（八） —— 溶出曲線與原研制劑相差甚遠(yuǎn)，從而證明其為假藥。 世界衛(wèi)生組織 網(wǎng)站公布的藥物清單（ 30個(gè)） （截止 2022年 11月） ( 對(duì)乙酰氨基酚 = 撲熱息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韋 鹽酸阿米替林 阿替洛爾 磷酸氯喹 硫酸氯喹 鹽酸氯喹 西咪替丁 鹽酸環(huán)丙沙星 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鈉 鹽酸強(qiáng)力霉素 二鹽酸乙胺丁醇 呋塞米 布洛芬 異煙肼 拉米夫定 左氧氟沙星 鹽酸甲氟喹 甲硝唑 酸甲氧氯普胺 強(qiáng)的松龍 強(qiáng)的松 鹽酸普奈洛爾 吡嗪酰胺 硫酸奎納定 鹽酸雷尼替丁 利福平 鹽酸維拉帕米 (1)人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn) 。 日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品 インタビューフォーム”在 Google上收索即可查詢到，內(nèi)容僅為日文） 。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn) 1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20~30%時(shí)間點(diǎn)； ? 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò) 80%時(shí)間點(diǎn)。 ? 目前，國(guó)內(nèi)對(duì)釋放度的要求 在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求 —— 兩點(diǎn)間交叉過(guò)大，導(dǎo)致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手 ”?。ㄅc國(guó)外質(zhì)量要求的對(duì)比！） 列舉實(shí)例。千萬(wàn)不要對(duì)（國(guó)外）藥典迷信！ ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身就是一個(gè)不斷完善、不斷改變的過(guò)程。 ?第四步 ：憑借質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上的優(yōu)勢(shì)，在市場(chǎng)推廣和技術(shù)營(yíng)銷上“做足文章”，進(jìn)而尋求在各處招標(biāo)定價(jià)上的優(yōu)勢(shì)。 對(duì)于企業(yè)界寄語(yǔ)（如何脫穎而出？） ?第五步： 申請(qǐng)發(fā)改委 “單獨(dú)定價(jià)”！ 2022年 8月 10日、國(guó)家發(fā)改委已率先在廣東的“藥品招標(biāo) ”中引入了 “差別定價(jià)政策”，擬定了三大類、 11小類產(chǎn)品可提出申請(qǐng)！其中： (1)獲得國(guó)家級(jí)資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定其藥品有效性、安全性、質(zhì)量可控性明顯優(yōu)于其他企業(yè)同品種劑型藥品的； (2)獲得國(guó)家藥品審評(píng)等資質(zhì)機(jī)構(gòu)認(rèn)定該藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)明顯優(yōu)于同類其它品種的。企業(yè)可通過(guò)對(duì)比現(xiàn)行國(guó)內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中這些指標(biāo)與國(guó)外同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)找到差距，且必須購(gòu)買來(lái)原研產(chǎn)品，針對(duì)以上各關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)自身產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)上存在的不足， 隨后有的放矢地進(jìn)行“二次開發(fā)”， 重新研究制劑工藝 /處方篩選等，力爭(zhēng)研制生產(chǎn)出與原研品相同內(nèi)在品質(zhì)的自身仿制產(chǎn)品來(lái)。“ GMP”是屬于純“硬件”范疇的！ “后 GMP時(shí)代”我們做些什么？ “含量”沒(méi)有任何技術(shù)含量?。?！ 第二階段 —— 生物等效性試驗(yàn) ? 由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！ ? 受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒(méi)有針對(duì)性選??！ ? 所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？甚至是～～ ? 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求低、范圍寬，指標(biāo)少！ ? 現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。。I(yè)內(nèi)“潛規(guī)則”） 上 市 了！ 銷 售 了！ ? 幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！低水平惡性競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有出路！ ? 無(wú)法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！ ? 片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！ ? 藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！ ? 不要說(shuō)不同批號(hào)、就是“一板”的 6片溶出曲線有時(shí)都會(huì)差異懸殊 。 ? 溶出介質(zhì)首選水、絕不建議采用酸介質(zhì)。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)?QbD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）。如發(fā)現(xiàn)既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理、無(wú)法正確反映該藥品應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時(shí)決不能畫地為牢、以訛傳訛，應(yīng)更改。 如何測(cè)定藥物滲透性？ 影響藥物透膜性的主要因素有分子質(zhì)量、親脂性和分子中的氫鍵。 對(duì)于“專業(yè)造假”的甄別 不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段、一種外在的表象與投影！ 不同“弧度”的溶出曲線0%20%40%60%80%100%0 20 40 60ABC溶出度技術(shù)應(yīng)用（九） —— (1) 對(duì)于速釋制劑仿制藥的研發(fā)： 當(dāng)原料藥屬于 BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時(shí)，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質(zhì)中 15分鐘溶出量達(dá) 85%以上。 用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、 市場(chǎng)監(jiān)督樣品 內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià) 對(duì)以上應(yīng)用的感悟 ● 國(guó)內(nèi)某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告： ※ 原料藥相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作從 2022年初開始，每季度更新一次。 我國(guó)藥典：槳板法、 150轉(zhuǎn)、 酸 1000ml、 60min、 65％ 公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義 完美制劑的完美表達(dá)！ 尼群地平片的四條溶出曲線 槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70% 中國(guó)藥典：槳板法、 100轉(zhuǎn)、 溶液－乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 60%。 (11) 如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示 Excel軟件具體實(shí)例。 采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。 如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長(zhǎng)、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。否則將會(huì)出現(xiàn) BE試驗(yàn)中的 tmax不一致結(jié)果。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)（非測(cè)定時(shí)間點(diǎn)）溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定（即精密度的優(yōu)劣評(píng)價(jià)均值是否具有代表性） ： 對(duì)于 原研制劑 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù) (RSD