【正文】 )均已完成的藥品。 關(guān)鍵工藝 可能造成藥品質(zhì)量變化的生產(chǎn)工藝過程。 一次交貨 生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)某一要求或定單而向需方一次提供的一定量的原料或藥品。計量結(jié)果的合格限度應(yīng)予明確。 待包裝產(chǎn)品 尚未進行最終包裝但已完成所有其它加工工序的產(chǎn)品。 批號編制系統(tǒng) 詳細說明如何編制批號的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。必要時可將一個批分成若干小批，最后將其合并成一個質(zhì)量均一的批。 批次 系指經(jīng)過一個或一系列加工過程而生產(chǎn)的具有均一性的一定數(shù)量的原料、包裝材料或藥品。 授權(quán)人系指負責(zé)批準(zhǔn)發(fā)放藥品上市的人員。 氣閘 系指設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間(如不同潔凈級別的房間之間)的具有兩扇或多扇門的密封空間，其目的是為了對人或物出入其間時的氣流進行控制。 術(shù)語 下述定義只適用于本GMP指南中使用的術(shù)語；其它文章中，這些術(shù)語可能會另有它意。但是，制藥企業(yè)必須確保生產(chǎn)人員的安全。本指南的第一、二兩部分并不論述原料藥的生產(chǎn)，原料藥生產(chǎn)的特殊要求將在第三部分第18節(jié)討論。 本GMP指南適用于成品藥劑的工業(yè)化生產(chǎn)，包括醫(yī)院藥劑的大規(guī)模配制以及臨床試驗、用藥物的制備。也可作為對生產(chǎn)設(shè)施進行檢查的依據(jù)。制藥企業(yè)的生產(chǎn)活動一般應(yīng)接受國家藥品主管機構(gòu)的定期檢查。 WHO GMP與上述歐共體及PIC GMP要求完全一致。 第三部分：包括兩個補充指南。 修訂后的WHO GMP分為三個部分：第一部分“制藥工業(yè)的質(zhì)量管理：GMP理念和基本要素”，它概述了質(zhì)量保證的一般概念和GMP的主要組成部分或子系統(tǒng)，這是企業(yè)最高管理層和生產(chǎn)、質(zhì)量部門的共同職責(zé)，包括衛(wèi)生、驗證、自檢、人員、廠房、物料、文件等內(nèi)容。另一重要發(fā)展，則是出現(xiàn)了國際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)頒布的標(biāo)準(zhǔn)，如IS09000—9004系列質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)。 然而，自1975年以來WHO的GMP一直沒有得到修改。1975年，修正后的“認證體制”和GMP同時得到了大會的批準(zhǔn)()。 1968年，WHO藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會對該草案的修正案進行了討論，并將其作為該委員會第二十二次報告的附件發(fā)布；修改后的WHOGMP于1971年作為第二版國際藥典的附錄再次頒布。WHO正在考慮修訂無菌藥品和原料藥GMP指南內(nèi)容(藥品GMP指南第三部分第118節(jié))。 近期將制定其他指南，包括藥品上市授權(quán)(也就是產(chǎn)品許可或者注冊)前的生產(chǎn)和質(zhì)量控制設(shè)施的檢查。相同的原則也開始引入到政府的藥品檢查機構(gòu)和政府藥品檢驗所中。 第四章(檢查)收載了藥廠檢查暫行指南和流通渠道檢查暫行指南。近年來，假劣藥品的滲入以及其他諸如藥品穩(wěn)定性和不正確管理和儲存問題引起很大危害。暫行指南多數(shù)情況下適用于第一種類型的檢查，無論是在生產(chǎn)授權(quán)之前進行或是在定期、常規(guī)的基礎(chǔ)上進行。暫行指南用于促進WHO成員國檢查規(guī)范的協(xié)調(diào)，并且專家委員會指出這對小國藥品監(jiān)督機構(gòu)酌國家檢查員將更具有價值。對于通過定期檢查確認符合GMP條件的某種產(chǎn)品，該計劃將出具證明。如果沒有一個專業(yè)水準(zhǔn)很高的檢查機構(gòu)，無論是GMP還是產(chǎn)品注冊，都將不能有效的實施。 這四個針對無菌藥品、生物制品、臨床研究用藥品和草藥的專門指南收載在第三章(特殊條件藥品)中。 草藥GMP指南記述了草藥的生產(chǎn)及其組分和特性可能出現(xiàn)的污染、損害和變化。 核心GMP指南和“藥物臨床試驗管理規(guī)范指南”(WHO技術(shù)報告系列，第850號，1995年，第97137頁)均增補了臨床試驗用藥物的GMP指南。這些材料和工序具有內(nèi)在的可變性，生物制品的副產(chǎn)品的范圍和性質(zhì)也同樣是可變的。傳統(tǒng)藥品一般采用可再生的化學(xué)和物理技術(shù)進行生產(chǎn)和控制。WHO相繼公布了其他一些針對生物制品、臨床試驗用藥物和草藥的專門的GMP指南。 此外，某些特殊類型藥品需要一些沒有寫入核心GMP指南中的規(guī)范或者程序。這兩部分文本構(gòu)成了現(xiàn)行起始物料GMP指南的框架。這節(jié)內(nèi)容以及藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南也收載入第二章中。 1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列適用于各種特殊條件的GMP原則。解釋性文本用于幫助那些希望加強自身質(zhì)量保證體系的制藥企業(yè)。1997年WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會通過了關(guān)于制藥企業(yè)“受權(quán)人”的作用和職責(zé)的解釋性文本。 1996年，WHO公布了生產(chǎn)工藝驗證GMP指南。WHO GMP指南是建議性文本，各國需要根據(jù)具體條件進行采納。這兩部分內(nèi)容共同組成了WHOGMP指南的“核心”，收載入第一章中。1992年WHO公布了GMP指南修訂版。 1989年1990年，WHO對GMP指南進行了修訂和擴展。此外，1988年，WHO擴展了其國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認證計劃。 WHO在19671969年制定了第一版GMP，并于1975進行了修訂。 對于制藥企業(yè)和國家而言，GMP是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。藥品的國際貿(mào)易其經(jīng)營、假劣藥、藥品的基本檢驗和技術(shù)人員培訓(xùn)等方面的相關(guān)內(nèi)容。 WHO于1997年公布了《藥品質(zhì)量保證：指南和相關(guān)資料的概述》卷一。讀者應(yīng)注意，WHO以前公布的指南和其他文件的某些內(nèi)容和參考文獻已經(jīng)進行了修訂。相關(guān)的藥品質(zhì)量保證的其它資料包括一些已經(jīng)在WHO文件中發(fā)布，匯編進附則中。這些建議涉及藥品質(zhì)量保證的各方面，但由于這些建議是分別發(fā)布的，在經(jīng)過一段時間后，很難查找并將其作為一個完整的質(zhì)量保證體系的補充部分。即使大多數(shù)決議是在多年之前制定的，但至今仍然有效。 為響應(yīng)這些決議，WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會就質(zhì)量保證和質(zhì)量控制提供了大量建議。近年來，假藥滲入到某些市場，形勢令人不安。1986年5月世界衛(wèi)生大會通過了WHO藥物政策修訂版，認為保證藥品安全性和質(zhì)量有效，應(yīng)建立國家藥品立法和監(jiān)管系統(tǒng)機制。 1978年，在AIma—Ata召開的國際初級衛(wèi)生保健大會提出，提供優(yōu)質(zhì)的基本藥物是衛(wèi)生保健的先決條件之一。發(fā)展中國家作了大量的行政和技術(shù)上的努力，確保患者獲得優(yōu)質(zhì)、有效的藥物。這比率在發(fā)展中國家占的較大，可能超過40％。這被引作世界衛(wèi)生組織的職能之一，即WHO發(fā)展、建立和推動食品、生物制品、藥品和類似產(chǎn)品的國際標(biāo)準(zhǔn)。藥品GMP和檢查培訓(xùn)教程目 錄前 篇藥品GMP和檢查指南…………………………………………………………1介紹……………………………………………………………………………3 第—章藥品GMP的主要原則…………………………………………………… 7導(dǎo)言、總論、術(shù)語………………………………………………………………7GMP理念和基本要素…………………………………………………………12生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范…………………………………………………………34生產(chǎn)工藝的驗證………………………………………………………………39受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)……………………………………………………46 第二章起始原料………………………………………………………………49原料藥…………………………………………………………………………49藥用輔料………………………………………………………………………55 第三章特殊條件藥品…………………………………………………………66無菌藥品………………………………………………………………………66生物制品………………………………………………………………………76臨床試驗用藥物………………………………………………………………85草藥……………………………………………………………………………93 第四章檢查……………………………………………………………………97制藥企業(yè)的檢查………………………………………………………………97藥品流通渠道的檢查…………………………………………………………105 后 篇 藥品GMP和檢查培訓(xùn)模塊……………………………………………………119介紹…………………………………………………………………………121 藥品CMP基本原理……………………………………………………………123模塊1．培訓(xùn)課程的介紹………………………………………………………123……………………………………………………………139…………………………………………………………165…………………………………………………………………191模塊5．投訴與收回………………………………………………………… 214模塊6．委托加工和委托檢驗……………………………………………… 238模塊7．自檢…………………………………………………………………251模塊8．人員…………………………………………………………………268模塊9．廠房…………………………………………………………………290模塊10．設(shè)備…………………………………………………………………315模塊11．物料…………………………………………………………………326模塊12．文件…………………………………………………………………345模塊13．無菌藥品……………………………………………………………383模塊14．原料藥………………………………………………………………431 藥品GMP檢查模塊15．簡介…………………………………………………………………454模塊16．檢查員的作用………………………………………………………462模塊17．檢查前的準(zhǔn)備………………………………………………………471模塊18．檢查類型……………………………………………………………483模塊19．檢查的實施…………………………………………………………497測試題模塊2………………………………………………………………………533模塊3………………………………………………………………………536模塊4………………………………………………………………………539模塊5………………………………………………………………………540模塊6………………………………………………………………………543模塊7………………………………………………………………………546模塊8………………………………………………………………………548模塊9………………………………………………………………………551模塊10………………………………………………………………………554模塊11………………………………………………………………………556模塊12………………………………………………………………………559模塊13………………………………………………………………………562模塊14………………………………………………………………………566前 篇藥品GMP和檢查指南介 紹 自世界衛(wèi)生組織(WHO)成立以來，藥品質(zhì)量一直是WHO關(guān)注的問題。WHO憲章第二條中要求建立全球標(biāo)準(zhǔn)。 每個政府在其衛(wèi)生預(yù)算總額中分配固定比例給藥品。 如果不能保證藥品作為優(yōu)先考慮的衛(wèi)生需求并且如果藥品的質(zhì)量、安全性和有效性達不到可接受的標(biāo)準(zhǔn)，那么顯然會損害衛(wèi)生服務(wù)工作。各國建立一個可靠的藥品監(jiān)督管理體系對于實現(xiàn)衛(wèi)生目標(biāo)至關(guān)重要。1985年在奈洛比召開的藥品合理使用專家會議也提出了類似的觀點。世界衛(wèi)生大會繼續(xù)關(guān)注藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，特別是那些進口到發(fā)展中國家或者在發(fā)展中國家生產(chǎn)的產(chǎn)品和原料藥。自WHO建立以來，世界衛(wèi)生大會通過了許多決議，要求WHO發(fā)展國際標(biāo)準(zhǔn)、提供建議和指導(dǎo)，保證無論是國家或國際范圍內(nèi)生產(chǎn)的或者交易的藥物的質(zhì)量。成立該委員會的最初目的是準(zhǔn)備“國際藥典”。不過，迄今，這些建議分別散落在各種WHO技術(shù)報告的附則中。 為方便獲得這些信息，匯編了兩卷附則。這些信息不是根據(jù)最初公布的時間進行排序，而是根據(jù)整個質(zhì)量保證體系中的一系列行政指令和技術(shù)元素的邏輯關(guān)系進行編制。這些修訂的內(nèi)容也包括在概述中。卷一收載了國家藥品管理、產(chǎn)品評估和注冊、國際藥典和相關(guān)活動、質(zhì)量控制實驗室。卷二包括了關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)和制藥企業(yè)檢查和藥品流通渠道檢查的指南。GMP還被作為WHO國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認證計劃的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在80年代和90年代初期，一些國家和地區(qū)藥品監(jiān)管當(dāng)局頒布或者修訂了相關(guān)指南，這也反映了GMP的發(fā)展。這些發(fā)展變化要求WHO對現(xiàn)有的GMP指南進行修訂。1990年末，WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會通過了GMP指南修訂版。指南中的第一部分陳述了GMP的理念和基本要素；第二部分涉及生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范。 指南中的內(nèi)容完全同其他國際公認的GMP內(nèi)容一致。不過，如果采用了與WHO GMP不同的方法，應(yīng)驗證替代方法的等效性。這個指南包含在核心GMP文本中，用于說明和強調(diào)驗證的概念，并且?guī)椭谶M行驗證計劃時設(shè)定重點、選擇方法。GMP指南中對受權(quán)人的解釋為負責(zé)成品批放行的人員。 核心WHO GMP指南，包括生產(chǎn)工藝驗證和受權(quán)人的解釋內(nèi)容收載在第一章(藥品GMP的主要原則)中。例如：第三部分第18節(jié)是關(guān)于原料藥GMP的內(nèi)容。1997年，WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會通過了藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南。對于起始物料嚴(yán)格采用全部的GMP要求通常是不現(xiàn)實的或者不必要的，上述文本概括了制藥企業(yè)應(yīng)該采用的程序和規(guī)范，確保其生產(chǎn)方法、設(shè)施和控制的運作和管理，以便起始物料的質(zhì)量和純度適用于成品。例如：1992年版指南的第三部分第17節(jié)強調(diào)降低無菌藥品中微生物、微粒和熱源污染風(fēng)險的所必需的附加內(nèi)容。 WHO生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會(1991年)和WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會均通過了生物制品GMP指南。與傳統(tǒng)藥品不同，生物制品采用生物材料和工藝，例如：細胞培養(yǎng)或者活體材料的提取。對于包括變態(tài)反應(yīng)原(過敏原)、抗原、疫苗、激素、細胞活素、酶、人體全血和血漿衍生物、免疫血清、免疫