【正文】 回風(fēng)。2402 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理難以避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風(fēng)。生產(chǎn)原料藥使用的廠房和/或設(shè)備不得用于生產(chǎn)劇毒的非藥用物質(zhì)如除草劑、殺蟲劑，這類劇毒非藥用物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存都應(yīng)當(dāng)與原料藥生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開。2. 不可避免時，采取了什么防護措施。*2102 生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品是否與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，是否采用有效的防護、清潔措施，清潔程序是否經(jīng)過驗證。2. 專用的獨立的空氣凈化系統(tǒng)。*2101 避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開，是否裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。1. 與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開。5. 檢查室排風(fēng)口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風(fēng)口的距離、位置，看污染風(fēng)險。3. 產(chǎn)品暴露操作間應(yīng)保持相對負壓（查壓差計）。生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品的要求：1. 廠房為獨立的建筑物。3. 進入不同空氣潔凈級別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)的人員和物料的潔凈措施應(yīng)有相應(yīng)的文件規(guī)定。1. 廠房工藝布局圖、人物流走向考證，平面布局和人物流走向是否合理。2. 應(yīng)在現(xiàn)場檢查中注意考察污染的實際風(fēng)險。1. 穿越較低級別區(qū)域的傳輸設(shè)備系指傳輸操作相連，但在萬級及其相鄰低級別區(qū)不采用分段循環(huán)的傳輸設(shè)備。1901 不同潔凈級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。5. 現(xiàn)場考察，評價他們對藥品生產(chǎn)的不良影響，并采取糾偏措施。3. 地漏采用不銹鋼材質(zhì)等。1. 查相應(yīng)的管理文件及水池、地漏設(shè)置位置、區(qū)域、安裝情況。3. 從記錄中看出現(xiàn)偏差時的處理措施。2. 除有特殊要求外，溫度一般應(yīng)控制在18～26℃，相對濕度在45～65％，應(yīng)檢查實際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)。1701 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。3. 壓差計或壓差傳感器裝置的位置，檢查標(biāo)準(zhǔn)： 潔凈室（區(qū)）于室外大氣的靜壓差＞10 Pa。1. 壓差表的安裝要根據(jù)實際需要，指示氣流方向可有不同形式（如門頂風(fēng)葉），沒有必要在每個房間及工藝走廊間都安裝壓差表。1602 不同潔凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求。2. 現(xiàn)場檢查，注意密封性。*1601 潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。1504 空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。2. 檢查生產(chǎn)操作間氣流方向。1. 根據(jù)凈化空調(diào)系統(tǒng)送、回、排風(fēng)圖進行現(xiàn)場檢查。4. 對定期監(jiān)測結(jié)果進行分析、評估的資料。2. 檢查監(jiān)控記錄，包括過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。1502 潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測，空氣監(jiān)測結(jié)果是否記錄存檔。3. 根據(jù)所生產(chǎn)藥品的要求檢查初、中、高效過濾的設(shè)置。1. 查廠房空氣凈化級區(qū)分布圖，看布局是否合理。5. 查應(yīng)急照明設(shè)施。3. 注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護，防止對產(chǎn)品造成污染。1. 有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應(yīng)符合國家安全規(guī)定。查潔凈室（區(qū)）內(nèi)的各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，是否有難于清潔的部位。2. 是否有足夠的消防器具，消防道路是否暢通。1206 原料藥易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存用廠房設(shè)施是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1. 現(xiàn)場中注意檢查以下區(qū)域是否適當(dāng)： 來料的驗收、待驗、放行或拒收的場所； 中間體和原料藥放行或拒收的待驗區(qū)域； 中間體和原料藥的取樣； 不合格物料處理退貨、返工或銷毀處理的暫存區(qū)域； 已放行物料的貯存； 生產(chǎn)操作； 包裝及貼標(biāo)簽操作； 實驗室及留樣室。1204 儲存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。質(zhì)量控制部門（QC）實驗室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開獨立設(shè)置。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便生產(chǎn)操作、設(shè)備和物料的有序放置，防止混淆和污染。4. 現(xiàn)場檢查，同時檢查相關(guān)管理文件。3. 10，000級非無菌操作間及其他低要求級別區(qū)可設(shè)地漏及水池，也可設(shè)清洗間，這些區(qū)域的地面可使用拖把、紗布及其他適當(dāng)清潔用具清潔。1. 不同潔凈級別區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用。1103 潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用無脫落物、易清洗、易消毒的清潔工具，其存放地點是否易對產(chǎn)品造成污染。1. 墻壁與地面的交界應(yīng)為弧形，無菌操作區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。1101 潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面是否平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。1. 原料藥的生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。3. 相鄰廠房功能設(shè)置及所處上、下風(fēng)的位置及進、排風(fēng)口的設(shè)置是否合理。1. 查生產(chǎn)工藝流程圖及廠房平面布局圖，廠房間距是否合理。4. 無菌原料藥內(nèi)包裝材料（直接接觸藥品）的最終處理環(huán)境應(yīng)為10，000級；對于非最終滅菌的無菌原料藥，內(nèi)包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境應(yīng)為100級或無菌10，000級背景下的局部100級（請注意無菌萬級的提法?。。?。2. 廠房空氣凈化潔凈度級別、布局應(yīng)符合藥品GMP中相應(yīng)條款的規(guī)定。0901 廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。3. 鍋爐房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明溝處理，閑置物資堆放等不得影響原料藥生產(chǎn)。1. 廠房周邊環(huán)境情況，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的布局是否合理。0701 從事藥品生產(chǎn)的各級人員是否按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。3. 培訓(xùn)記錄應(yīng)歸檔，培訓(xùn)效果應(yīng)定期評估。1. 與原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識，包括化學(xué)反應(yīng)的原理和操作要求、化學(xué)安全防護知識、發(fā)酵操作的要求、無菌原料藥生產(chǎn)的特殊要求等。0601 從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。 參見《通則》。參見《通則》 0501 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。0401 主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。0302 是否配備與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員，并具有相應(yīng)的專業(yè)知識。以文件形式規(guī)定的質(zhì)量管理部門的職責(zé)通常包括（但不一定局限于）以下各項： 所有原料藥的放行和否決，外銷的中間體的放行和否決； 建立原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的放行或拒收系統(tǒng)； 在決定原料藥放行前，審核已完成關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實驗室控制記錄； 確保各種重大偏差已進行調(diào)查并已解決； 批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程； 批準(zhǔn)所有與原料藥或中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程； 確保進行內(nèi)部審計（自檢）； 批準(zhǔn)中間體和原料藥的委托生產(chǎn)單位； 批準(zhǔn)對中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更； 審核并批準(zhǔn)驗證方案和報告； 確保對質(zhì)量相關(guān)的投訴進行調(diào)查并給予適當(dāng)處理； 確保確立有效的體系，用于關(guān)鍵設(shè)備的維護、保養(yǎng)和校準(zhǔn)； 確保物料都經(jīng)過適當(dāng)?shù)臋z測并有測試報告； 確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗期或有效期及儲存條件； 對產(chǎn)品質(zhì)量情況進行回顧及審核（ICH標(biāo)準(zhǔn)）。1. 查企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負責(zé)人、生產(chǎn)及質(zhì)量管理中層干部基本情況，內(nèi)容包括：姓名、職務(wù)、職稱、學(xué)歷、畢業(yè)院校、所學(xué)專業(yè)、從事制藥行業(yè)年限、所在崗位等。 藥品GMP檢查指南原 料 藥國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心一、機構(gòu)與人員*0301 企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構(gòu)，明確各級機構(gòu)和人員的職責(zé)。看企業(yè)組織機構(gòu)圖，查生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機構(gòu)及功能設(shè)置（圖示），是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、物料倉儲、設(shè)備、銷售及人員管理等內(nèi)容，并有負責(zé)培訓(xùn)的職能部門/人員。2. 獨立的質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)不得委派給他人。3. 應(yīng)以文件形式闡明的生產(chǎn)部門的職責(zé)通常包括（但不一定局限于）以下各項： 按書面程序起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程； 按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥/中間體； 審核所有的批生產(chǎn)記錄，確保記錄完整并已簽名； 確保所有生產(chǎn)偏差均都已報告、評價，關(guān)鍵的偏差已作調(diào)查并有結(jié)論和記錄； 確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔并在必要時消毒； 確保進行必要的校準(zhǔn)并有校準(zhǔn)記錄； 確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)并有相應(yīng)記錄； 確保驗證方案、驗證報告的審核和批準(zhǔn)； 對產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更作出評估； 確保新的（或經(jīng)改造的）生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過確認。從事和監(jiān)督中間體、原料藥生產(chǎn)的管理人員和技術(shù)人員應(yīng)有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專業(yè)知識，經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)（或）有實踐經(jīng)驗。主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗。 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負責(zé)人應(yīng)具有原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗。*0502 生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理部門負責(zé)人是否互相兼任。0602 從事原料藥生產(chǎn)的人員是否接受原料藥生產(chǎn)特定操作有關(guān)知識的培訓(xùn)。2. 應(yīng)由有資質(zhì)的人員定期進行培訓(xùn)，內(nèi)容至少包括員工所從事的特定操作和與其職能有關(guān)的GMP。0604 從事藥品質(zhì)量檢驗的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。參見《通則》二、廠房與設(shè)施0801 企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境是否整潔，廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)仁欠駥λ幤飞a(chǎn)造成污染，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局是否合理。2. 化學(xué)合成、臟器組織處理及危險品庫、試驗動物房等的設(shè)置不得對原料藥的生產(chǎn)造成污染。4. 兼有原料藥及制劑生產(chǎn)企業(yè)，原料藥生產(chǎn)不得對制劑生產(chǎn)造成污染或妨礙。1. 工藝布局：化學(xué)合成及其他形式的前處理工序，與精、烘、包工序不得互相妨礙。3. 藥品法定標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10，000級背景下的局部100級；其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300，000級。0902 同一廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作是否相互妨礙。2. 同一廠房內(nèi)設(shè)備間距是否合理，不影響生產(chǎn)操作。1001 廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。2. 有相應(yīng)的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設(shè)施的使用方法和注意事項。1102 潔凈室（區(qū)）的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施。2. 檢查潔凈室（區(qū)）的氣密性，包括窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。不同潔凈室（區(qū)）的清潔工具是否跨區(qū)使用。2. 10，000級無菌操作間不應(yīng)設(shè)清潔間和清潔用具間，此區(qū)域的清潔用具在完成操作區(qū)清潔后，應(yīng)送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌，然后存放在潔具間備用，以減少對無菌操作區(qū)的污染。清潔用具應(yīng)定期清洗，并有相關(guān)的管理文件，防止清潔用具給生產(chǎn)帶來污染。1201 生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。1203 原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗有可能對生產(chǎn)環(huán)境造成污染時，其檢驗場所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。中間產(chǎn)品控制的實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，但生產(chǎn)操作和中間控制檢測不得互相影響。1205 儲存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗品、成品的存放是否有能夠防止差錯和交叉污染的措施。2. 檢查企業(yè)采取防止差錯和污染的措施如：倉庫設(shè)貨位標(biāo)識；使用貨架/墊；同一貨架只存放同一品種同一批號的物料；開包取樣后貼已取樣標(biāo)簽、包裝再密封的措施；領(lǐng)發(fā)記錄和建帳；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號、貯存條件存放等均應(yīng)在物料及生產(chǎn)管理文件中明確規(guī)定。1. 有機溶媒及化學(xué)危險品的存放，是否有排風(fēng)及降溫措施。1301 潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口等公用設(shè)施是否易于清潔。1401 潔凈室（區(qū)）內(nèi)的照度與生產(chǎn)要求是否相適應(yīng)，廠房是否有應(yīng)急照明設(shè)施。2. 應(yīng)有充足的照明，以便生產(chǎn)操作、清洗、設(shè)備維護保養(yǎng)等。4. 查廠房驗證報告中照度檢測數(shù)據(jù)及對照度有特殊要求的生產(chǎn)及檢測（如燈檢）部位，看是否符合規(guī)定。*1501 進入潔凈室（區(qū)）的空氣是否按規(guī)定凈化。2. 廠房空氣凈化的送、回風(fēng)管及風(fēng)口位置示意圖。4. 無菌潔凈室的送、回風(fēng)過濾器的框架不得采用易脫屑、產(chǎn)塵、長菌的材質(zhì)。1. 檢查定期監(jiān)測的管理和操作文件。3. 監(jiān)測數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時（發(fā)生偏差時）的處理及處理措施記錄。1503 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣循環(huán)使用時，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū)，應(yīng)有適當(dāng)措施控制污染和交叉污染的風(fēng)險，如工藝除塵系統(tǒng)。3. 多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采用直排風(fēng)方式，并設(shè)粉塵捕集裝置。參見1501503條說明。1. 無菌操作區(qū)不得設(shè)開啟式窗戶。3. 參見1101102條說明。查相應(yīng)的管理文件。2. 壓差計或壓差傳感器裝置的位置通常設(shè)在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差＞5 Pa。1. 潔凈室（區(qū)）溫、濕度控制的管理文件?，F(xiàn)場檢查溫、濕度讀數(shù)及記錄。*1801 潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。2. 地漏、水池下有無液封裝置，是否耐腐蝕。4. 企業(yè)地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細，排污水時溢至周圍地面；設(shè)計加工為固定式，難以對地漏進行清潔、消毒等。6. 無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，無菌操作的10，000級區(qū)應(yīng)避免設(shè)置水池和地漏。*1902 10，000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級別的區(qū)域。如傳送設(shè)備在各級潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán)，不作缺陷項論處。*1903 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向是否合理。2. 進入不同空氣清潔度等級的潔凈