【正文】 藥品GMP和檢查培訓(xùn)教程目 錄前 篇藥品GMP和檢查指南…………………………………………………………1介紹……………………………………………………………………………3 第—章藥品GMP的主要原則…………………………………………………… 7導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)………………………………………………………………7GMP理念和基本要素…………………………………………………………12生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范…………………………………………………………34生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證………………………………………………………………39受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)……………………………………………………46 第二章起始原料………………………………………………………………49原料藥…………………………………………………………………………49藥用輔料………………………………………………………………………55 第三章特殊條件藥品…………………………………………………………66無(wú)菌藥品………………………………………………………………………66生物制品………………………………………………………………………76臨床試驗(yàn)用藥物………………………………………………………………85草藥……………………………………………………………………………93 第四章檢查……………………………………………………………………97制藥企業(yè)的檢查………………………………………………………………97藥品流通渠道的檢查…………………………………………………………105 后 篇 藥品GMP和檢查培訓(xùn)模塊……………………………………………………119介紹…………………………………………………………………………121 藥品CMP基本原理……………………………………………………………123模塊1．培訓(xùn)課程的介紹………………………………………………………123……………………………………………………………139…………………………………………………………165…………………………………………………………………191模塊5．投訴與收回………………………………………………………… 214模塊6．委托加工和委托檢驗(yàn)……………………………………………… 238模塊7．自檢…………………………………………………………………251模塊8．人員…………………………………………………………………268模塊9．廠房…………………………………………………………………290模塊10．設(shè)備…………………………………………………………………315模塊11．物料…………………………………………………………………326模塊12．文件…………………………………………………………………345模塊13．無(wú)菌藥品……………………………………………………………383模塊14．原料藥………………………………………………………………431 藥品GMP檢查模塊15．簡(jiǎn)介…………………………………………………………………454模塊16．檢查員的作用………………………………………………………462模塊17．檢查前的準(zhǔn)備………………………………………………………471模塊18．檢查類(lèi)型……………………………………………………………483模塊19．檢查的實(shí)施…………………………………………………………497測(cè)試題模塊2………………………………………………………………………533模塊3………………………………………………………………………536模塊4………………………………………………………………………539模塊5………………………………………………………………………540模塊6………………………………………………………………………543模塊7………………………………………………………………………546模塊8………………………………………………………………………548模塊9………………………………………………………………………551模塊10………………………………………………………………………554模塊11………………………………………………………………………556模塊12………………………………………………………………………559模塊13………………………………………………………………………562模塊14………………………………………………………………………566前 篇藥品GMP和檢查指南介 紹 自世界衛(wèi)生組織(WHO)成立以來(lái)，藥品質(zhì)量一直是WHO關(guān)注的問(wèn)題。WHO憲章第二條中要求建立全球標(biāo)準(zhǔn)。這被引作世界衛(wèi)生組織的職能之一，即WHO發(fā)展、建立和推動(dòng)食品、生物制品、藥品和類(lèi)似產(chǎn)品的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。 每個(gè)政府在其衛(wèi)生預(yù)算總額中分配固定比例給藥品。這比率在發(fā)展中國(guó)家占的較大，可能超過(guò)40％。 如果不能保證藥品作為優(yōu)先考慮的衛(wèi)生需求并且如果藥品的質(zhì)量、安全性和有效性達(dá)不到可接受的標(biāo)準(zhǔn)，那么顯然會(huì)損害衛(wèi)生服務(wù)工作。發(fā)展中國(guó)家作了大量的行政和技術(shù)上的努力，確?；颊攉@得優(yōu)質(zhì)、有效的藥物。各國(guó)建立一個(gè)可靠的藥品監(jiān)督管理體系對(duì)于實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生目標(biāo)至關(guān)重要。 1978年，在AIma—Ata召開(kāi)的國(guó)際初級(jí)衛(wèi)生保健大會(huì)提出，提供優(yōu)質(zhì)的基本藥物是衛(wèi)生保健的先決條件之一。1985年在奈洛比召開(kāi)的藥品合理使用專(zhuān)家會(huì)議也提出了類(lèi)似的觀點(diǎn)。1986年5月世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)了WHO藥物政策修訂版，認(rèn)為保證藥品安全性和質(zhì)量有效，應(yīng)建立國(guó)家藥品立法和監(jiān)管系統(tǒng)機(jī)制。世界衛(wèi)生大會(huì)繼續(xù)關(guān)注藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，特別是那些進(jìn)口到發(fā)展中國(guó)家或者在發(fā)展中國(guó)家生產(chǎn)的產(chǎn)品和原料藥。近年來(lái)，假藥滲入到某些市場(chǎng)，形勢(shì)令人不安。自WHO建立以來(lái)，世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)了許多決議，要求WHO發(fā)展國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、提供建議和指導(dǎo)，保證無(wú)論是國(guó)家或國(guó)際范圍內(nèi)生產(chǎn)的或者交易的藥物的質(zhì)量。 為響應(yīng)這些決議，WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)就質(zhì)量保證和質(zhì)量控制提供了大量建議。成立該委員會(huì)的最初目的是準(zhǔn)備“國(guó)際藥典”。即使大多數(shù)決議是在多年之前制定的，但至今仍然有效。不過(guò)，迄今，這些建議分別散落在各種WHO技術(shù)報(bào)告的附則中。這些建議涉及藥品質(zhì)量保證的各方面，但由于這些建議是分別發(fā)布的，在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，很難查找并將其作為一個(gè)完整的質(zhì)量保證體系的補(bǔ)充部分。 為方便獲得這些信息，匯編了兩卷附則。相關(guān)的藥品質(zhì)量保證的其它資料包括一些已經(jīng)在WHO文件中發(fā)布，匯編進(jìn)附則中。這些信息不是根據(jù)最初公布的時(shí)間進(jìn)行排序，而是根據(jù)整個(gè)質(zhì)量保證體系中的一系列行政指令和技術(shù)元素的邏輯關(guān)系進(jìn)行編制。讀者應(yīng)注意，WHO以前公布的指南和其他文件的某些內(nèi)容和參考文獻(xiàn)已經(jīng)進(jìn)行了修訂。這些修訂的內(nèi)容也包括在概述中。 WHO于1997年公布了《藥品質(zhì)量保證：指南和相關(guān)資料的概述》卷一。卷一收載了國(guó)家藥品管理、產(chǎn)品評(píng)估和注冊(cè)、國(guó)際藥典和相關(guān)活動(dòng)、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。藥品的國(guó)際貿(mào)易其經(jīng)營(yíng)、假劣藥、藥品的基本檢驗(yàn)和技術(shù)人員培訓(xùn)等方面的相關(guān)內(nèi)容。卷二包括了關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)和制藥企業(yè)檢查和藥品流通渠道檢查的指南。 對(duì)于制藥企業(yè)和國(guó)家而言，GMP是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。GMP還被作為WHO國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證計(jì)劃的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。 WHO在19671969年制定了第一版GMP，并于1975進(jìn)行了修訂。在80年代和90年代初期，一些國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管當(dāng)局頒布或者修訂了相關(guān)指南，這也反映了GMP的發(fā)展。此外，1988年，WHO擴(kuò)展了其國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證計(jì)劃。這些發(fā)展變化要求WHO對(duì)現(xiàn)有的GMP指南進(jìn)行修訂。 1989年1990年，WHO對(duì)GMP指南進(jìn)行了修訂和擴(kuò)展。1990年末，WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)通過(guò)了GMP指南修訂版。1992年WHO公布了GMP指南修訂版。指南中的第一部分陳述了GMP的理念和基本要素；第二部分涉及生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范。這兩部分內(nèi)容共同組成了WHOGMP指南的“核心”，收載入第一章中。 指南中的內(nèi)容完全同其他國(guó)際公認(rèn)的GMP內(nèi)容一致。WHO GMP指南是建議性文本，各國(guó)需要根據(jù)具體條件進(jìn)行采納。不過(guò)，如果采用了與WHO GMP不同的方法，應(yīng)驗(yàn)證替代方法的等效性。 1996年，WHO公布了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證GMP指南。這個(gè)指南包含在核心GMP文本中，用于說(shuō)明和強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證的概念，并且?guī)椭谶M(jìn)行驗(yàn)證計(jì)劃時(shí)設(shè)定重點(diǎn)、選擇方法。1997年WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)通過(guò)了關(guān)于制藥企業(yè)“受權(quán)人”的作用和職責(zé)的解釋性文本。GMP指南中對(duì)受權(quán)人的解釋為負(fù)責(zé)成品批放行的人員。解釋性文本用于幫助那些希望加強(qiáng)自身質(zhì)量保證體系的制藥企業(yè)。 核心WHO GMP指南，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和受權(quán)人的解釋內(nèi)容收載在第一章(藥品GMP的主要原則)中。 1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列適用于各種特殊條件的GMP原則。例如：第三部分第18節(jié)是關(guān)于原料藥GMP的內(nèi)容。這節(jié)內(nèi)容以及藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南也收載入第二章中。1997年，WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)通過(guò)了藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南。這兩部分文本構(gòu)成了現(xiàn)行起始物料GMP指南的框架。對(duì)于起始物料嚴(yán)格采用全部的GMP要求通常是不現(xiàn)實(shí)的或者不必要的，上述文本概括了制藥企業(yè)應(yīng)該采用的程序和規(guī)范，確保其生產(chǎn)方法、設(shè)施和控制的運(yùn)作和管理，以便起始物料的質(zhì)量和純度適用于成品。 此外，某些特殊類(lèi)型藥品需要一些沒(méi)有寫(xiě)入核心GMP指南中的規(guī)范或者程序。例如：1992年版指南的第三部分第17節(jié)強(qiáng)調(diào)降低無(wú)菌藥品中微生物、微粒和熱源污染風(fēng)險(xiǎn)的所必需的附加內(nèi)容。WHO相繼公布了其他一些針對(duì)生物制品、臨床試驗(yàn)用藥物和草藥的專(zhuān)門(mén)的GMP指南。 WHO生物標(biāo)準(zhǔn)化專(zhuān)家委員會(huì)(1991年)和WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)均通過(guò)了生物制品GMP指南。傳統(tǒng)藥品一般采用可再生的化學(xué)和物理技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)和控制。與傳統(tǒng)藥品不同，生物制品采用生物材料和工藝，例如：細(xì)胞培養(yǎng)或者活體材料的提取。這些材料和工序具有內(nèi)在的可變性，生物制品的副產(chǎn)品的范圍和性質(zhì)也同樣是可變的。對(duì)于包括變態(tài)反應(yīng)原(過(guò)敏原)、抗原、疫苗、激素、細(xì)胞活素、酶、人體全血和血漿衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、發(fā)酵產(chǎn)品和體外診斷試劑的這些產(chǎn)品以及由此生產(chǎn)的原料藥應(yīng)完全遵循生物制品GMP指南建議的全部生產(chǎn)步驟。 核心GMP指南和“藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南”(WHO技術(shù)報(bào)告系列，第850號(hào)，1995年，第97137頁(yè))均增補(bǔ)了臨床試驗(yàn)用藥物的GMP指南。由于在臨床發(fā)展的最初階段其特征可能還不完善，這個(gè)指南專(zhuān)門(mén)記述了臨床試驗(yàn)用藥物(這些產(chǎn)品通常不根據(jù)固定程序生產(chǎn))與其他藥品生產(chǎn)要求所不同的規(guī)范。 草藥GMP指南記述了草藥的生產(chǎn)及其組分和特性可能出現(xiàn)的污染、損害和變化。草藥的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、程序和技術(shù)與傳統(tǒng)藥品有很大差異。 這四個(gè)針對(duì)無(wú)菌藥品、生物制品、臨床研究用藥品和草藥的專(zhuān)門(mén)指南收載在第三章(特殊條件藥品)中。 檢查同藥品質(zhì)量保證體系的其它要素；GMP、生產(chǎn)許可、產(chǎn)品注冊(cè)等密切相關(guān)。如果沒(méi)有一個(gè)專(zhuān)業(yè)水準(zhǔn)很高的檢查機(jī)構(gòu)，無(wú)論是GMP還是產(chǎn)品注冊(cè)，都將不能有效的實(shí)施。此外，生產(chǎn)設(shè)施的檢查對(duì)于WHO國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證計(jì)劃的執(zhí)行十分重要。對(duì)于通過(guò)定期檢查確認(rèn)符合GMP條件的某種產(chǎn)品，該計(jì)劃將出具證明。 1992年WHO公布了《制藥企業(yè)檢查暫行指南》以及藥品核心GMP指南。暫行指南用于促進(jìn)WHO成員國(guó)檢查規(guī)范的協(xié)調(diào)，并且專(zhuān)家委員會(huì)指出這對(duì)小國(guó)藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)酌國(guó)家檢查員將更具有價(jià)值。 總而言之，檢查藥廠設(shè)施的目的在于不但要實(shí)施一般的GMP要求，而且要對(duì)特定藥品的生產(chǎn)進(jìn)行授權(quán)，一般是與注冊(cè)相關(guān)。暫行指南多數(shù)情況下適用于第一種類(lèi)型的檢查，無(wú)論是在生產(chǎn)授權(quán)之前進(jìn)行或是在定期、常規(guī)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 進(jìn)一步的藥品檢查是監(jiān)測(cè)流通渠道中的藥品質(zhì)量，即從生產(chǎn)到運(yùn)輸?shù)浇邮者^(guò)程。近年來(lái)，假劣藥品的滲入以及其他諸如藥品穩(wěn)定性和不正確管理和儲(chǔ)存問(wèn)題引起很大危害。WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)第35號(hào)報(bào)告有關(guān)“藥品流通渠道檢查指南”也包括在本卷中，并為各國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局提高了詳細(xì)的關(guān)于流通渠道檢查的建議。 第四章(檢查)收載了藥廠檢查暫行指南和流通渠道檢查暫行指南。 近年來(lái)，隨著全球廣泛采納 IS09000質(zhì)量管理和質(zhì)量體系系列標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)了這樣一種趨勢(shì)，即一些成員國(guó)中非商業(yè)性機(jī)構(gòu)像認(rèn)證機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)所和相關(guān)機(jī)構(gòu)將質(zhì)量體系原則引入他們內(nèi)部工作中。相同的原則也開(kāi)始引入到政府的藥品檢查機(jī)構(gòu)和政府藥品檢驗(yàn)所中。WHO藥品制劑規(guī)格專(zhuān)家委員會(huì)最近建議末來(lái)該領(lǐng)域的指南應(yīng)增加在藥品檢查實(shí)踐中引入質(zhì)量體系原則的內(nèi)容。 近期將制定其他指南，包括藥品上市授權(quán)(也就是產(chǎn)品許可或者注冊(cè))前的生產(chǎn)和質(zhì)量控制設(shè)施的檢查。 希望WHO公布進(jìn)一步的GMP指南。WHO正在考慮修訂無(wú)菌藥品和原料藥GMP指南內(nèi)容(藥品GMP指南第三部分第118節(jié))。 第一章藥品GMP的主要原則導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)藥品GMP理念和基本要素生產(chǎn)和質(zhì)量控制規(guī)范生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)導(dǎo)言 世界衛(wèi)生組織(WHO)的首版GMP草案是應(yīng)1967年召開(kāi)的第二十屆世界衛(wèi)生大會(huì)()的要求由一專(zhuān)家小組起草的，然后該草案以“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范草案”為題提交第二十一屆世界衛(wèi)生大會(huì)審議并獲得通過(guò)。 1968年，WHO藥品標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)該草案的修正案進(jìn)行了討論，并將其作為該委員會(huì)第二十二次報(bào)告的附件發(fā)布；修改后的WHOGMP于1971年作為第二版國(guó)際藥典的附錄再次頒布。 1969年，世界衛(wèi)生大會(huì)(WHA)在大會(huì)決議()中推薦第一版WHO國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制”(下稱(chēng)“認(rèn)證體制”)時(shí)，GMP作