【文章內容簡介】 設備和維修服務； ● 正確的物料、容器和標簽； ● 經過批準的規(guī)程和操作方法： ●合適的貯存和運輸： ●生產管理部門配有足夠的人員、實驗室和設備用于生產過程控制； d) 使用清晰準確的語言書寫相關設備的作業(yè)指令和規(guī)程； e) 操作人員經過培訓，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)：f) 生產全過程已經記錄(手工或儀器記錄)，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產品數量和質量都符合預期要求、出現的所有重大偏差都已全面記錄和調查； g) 藥品的生產、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產品的生產全過程： h) 產品的貯運得當，能夠將影響質量的危險降至最低限度： i) 已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產品； j) 對上市藥品的所有投訴均經審查，導致質量缺陷的原因都經調查，并實施改進及預防措施。 3．質量控制 3．1質量控制是GMP的一部分。它包括取樣、質量標準、檢驗以及組織機構、文件系統(tǒng)和產品的發(fā)放程序等，質量控制旨在確保所有物料或產品只有經認定其質量符合要求后方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。質量控制不僅僅局限于實驗室內的檢驗，它還涉及影響產品質量的所有決定。 3．2每一制藥企業(yè)都應建立質量控制部門，質量控制必須獨立于生產。質量控制部門應獨立于其它任何部門，其負責人應具有適當的素質和經驗，并有權管轄一個或數個實驗室。質量控制部門應配備足夠的資源，確保所有質量控制能夠有效、可靠地得以完成。質量控制的基本要求如下： a) 必須配備足夠的設施、經過培訓的人員和經批準的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品進行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合GMP的要求而進行環(huán)境監(jiān)測： b) 必須由質量控制部門批準的人員按規(guī)定對原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品抽樣； c) 檢驗方法必須經過驗證； d) 必須保存有關記錄，以表明所要求的取樣、檢查和檢驗都已完成，出現的任何偏差都已記錄在案并經過調查： e) 成品藥品必須符合產品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標準，貯于適當容器中，并正確標示； f) 原料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并予記錄；產品的質量評價必須包括對有關生產文件和記錄的檢查以及對有關重大偏差的評估： g) 未經受權人認定產品符合產品許可證要求之前，任何一批產品均不得發(fā)放上市。某些國家規(guī)定，批產品的批準發(fā)放是生產部門受權人與質量控制受權人的共同職責； h) 原料和產品必須留有足夠的樣品，以便進行必要的檢查；產品必須保存在相應的最終包裝容器內，除非最終包裝容器非常龐大。3．3總的來說，質量控制部門的職責還包括：如制訂、驗證和實施所有質量控制規(guī)程，評價、保存對照品／標準品，確保原料和產品容器上的標示正確無誤，監(jiān)測原料藥和產品的穩(wěn)定性；參與質量投訴的調查，以及參加環(huán)境監(jiān)測活動等。所有這些活動都應按照既定的書面規(guī)程進行：必要時，應記錄歸檔。 3．4成品的質量評價應包括所有有關因素：生產條件、中間控制檢測結果，生產（包括包裝)文件，成品質量與相應標準的相符性，以及對成品最終包裝的檢查。 3．5質量控制人員有權進入生產區(qū)進行取樣或必要的調查。4．清潔與衛(wèi)生 4．1藥品生產有關的各個方面均應有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設備和儀器、生產性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對產品造成污染的任何物品。應制訂、實施全面的綜合性清潔衛(wèi)生計劃，以消滅潛在的污染源。(衛(wèi)生見第10項“人員”：清潔見第11項“廠房”)。5．驗證 5．1驗證是GMP的基本組成部分，應按照預定方案進行驗證；應有書面的驗證總結，概述驗證結果和結論，并予保存歸檔。應在驗證的基礎上確立生產工藝和規(guī)程／方法并定期進行再驗證，以確保其能夠達到預期結果。應特別注意生產工藝、檢驗及清潔方法的驗證。工藝驗證 5．2關鍵工藝應該進行前驗證或回顧性驗證。 5．3采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應驗證其對常規(guī)生產的適用性；使用指定原料和設備的某一確定生產工藝應能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量要求的產品。 5．4生產工藝的重大變化(包括可能影響產品質量或工藝重現性的設備或物料變化)都必須經過驗證。6。投訴 6．1原則所有投訴以及關于產品潛在質量問題的其它信息都應根據書面規(guī)程詳細地進行檢查。 6．2應明確規(guī)定專人以及輔助人員負責處理質量投訴并決定采取相應措施。如果此人不是受權人，則關于投訴、調查或產品收回的有關情況應及時傳達受權人。 6．3應有書面規(guī)程，闡明發(fā)生質量投訴時如何采取措施，包括出現產品質量投訴時考慮從市場收回產品的必要性。 6．4所有產品質量投訴都應記錄歸檔，包括所有原始的詳細情況，并進行徹底的調查。質量控制負責人一般應參與這類問題的調查處理。 6．5如發(fā)現或懷疑某一批產品存有質量問題，則應考慮是否需要檢查其它批產品，以查明其是否受到影響，特別是對含有因質量問題而返工處理的產品的批應進行調查。6．6對投訴進行調查評估后，必要時，應采取適當的措施，包括從市場收回有關產品。 6．7對投訴做出的所有決定和措施都應予以記錄，并在記錄中注明相關批記錄的號碼和名稱。 6．8應定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現需引起注意的某一特殊問題或重復出現的問題，或據此考慮從市場收回有關產品。 6．9如果因出現重大生產偏差、產品變質或其它嚴重質量問題而考慮采取措施，則應及時向藥品監(jiān)督管理部門報告。 7．產品收回 7．1原則應建立據以能迅速有效地從市場收回存有問題或懷疑存有問題的有關產品的系統(tǒng)。 7．2應指定專人負責產品的收回及其協調工作，同時應根據情況的緊急程度配備足夠數量的人員參與其中。該位負責人一般應獨立于營銷部門；如此人不是受權人，則后者應能夠及時獲悉有關藥品的收回處理情況。 7．3應制訂書面的藥品收回處理規(guī)程，并定期檢查、修訂。應迅速地進行藥品的收回處理，并至少傳達至醫(yī)院或藥房這一層次。 7．4如因質量問題或懷疑存有質量問題而打算從市場收回某藥品，則應及時通知該藥品所有上市國家的主管部門。 7．5負責藥品收回的人員應能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應含有關于批發(fā)商和直銷客戶(對于出口產品，發(fā)放記錄還應包括收到有關藥品將之作為臨床試驗樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶)的足夠資料，以使有關人員能夠有效地進行藥品的收回工作。 7．6藥品的收回情況應記錄在案；并有最終的藥品收回處理報告，包括產品發(fā)放量和收回量之間的數額平衡計算。 7．7應不斷評價藥品收回系列活動的有效性。 7．8應有指令明確規(guī)定，被收回的藥品在等待最終處置決定時應隔離貯存在安全的區(qū)域內。 8委托加工和委托檢驗 8．1原則為避免誤解而造成產品、工作或檢驗質量問題，委托加工或檢驗的內容必須正確無誤地予以明確、經雙方同意并嚴格予以監(jiān)控。委托雙方之間必須有書面合同，明確規(guī)定各方的職責。合同必須說明受權人在批準發(fā)放每一批產品或者發(fā)放檢驗合格證書時如何履行其全部職責。 概述 8．2委托生產與檢驗的所有協議(包括在技術或其它方面所作的變更)均應符合有關產品許可證的要求。 8．3應有書面合同，闡明雙方的生產加工和／或檢驗事宜以及與此有關的技術協議8．4合同應準許委托方對被委托方的生產設施進行檢查。 8．5委托檢驗時，應由受權人負責審批產品的發(fā)放上市。 委托方 8．6委托方負責評估被委托方是否具有足夠的能力承接被委托的生產加工和檢驗并確保其嚴格按照本指南的GMP原則執(zhí)行。 8．7委托方應向被委托方提供所有必要的資料，以便被委托方能夠按產品許可證和其它法定要求準確無誤地執(zhí)行合同。委托方應讓被委托方充分了解與產品、工作或檢驗有關的并可能危害被委托方的廠房、設備、人員及其他物料或產品的有關問題。 8．8委托方應確保被委托方所發(fā)放的產品和物料符合相應的質量標準，或者該產品己由受權人批準發(fā)放。 被委托方 8．9被委托方必須具備足夠的廠房、沒備、知識和經驗以及稱職的工作人員，以能充分執(zhí)行委托方所委托的工作。只有持有生產許可證的企業(yè)方可承接委托加工業(yè)務。 8．10被委托方在未經委托方事先進行評價和同意前，不得將所委托業(yè)務中的任何工作轉讓給第三方。被委托方與第三方之間的協議應確保第三方能夠得到與被委托方同樣的生產、檢驗技術資料。 8．11被委托方不應從事對所委托加工或檢驗的產品質量可能會產生不利影響的活動。 合同 ，明確規(guī)定各自的生產和控制職責，其中的技術性條款應由具有制藥技術、檢驗和GMP知識的主管人員擬訂。委托生產及檢驗的協議必須符合產品許可證的要求并經雙方同意。 8．13合同應詳細規(guī)定受權人批準每批藥品的方式，以確保每批產品都已按照產品許可證的要求進行生產和檢查。 8．14合同應闡明何方負責物料的采購、檢驗和批準使用以及生產和質量控制(包括中間控制)：同時也應明確何方負責取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應闡明被委托方是否在委托方的廠房取樣。 8．15生產、檢驗和銷售記錄及留樣應由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能夠隨時調閱或檢查。委托方應能查閱出現投訴或疑有質量缺陷時的所有產品質量評價記錄，并在委托方的“質量缺陷處理規(guī)程”或“產品收回處理規(guī)程”中作出明確的詳細規(guī)定。 8．16 合同應闡明不合格原料、中間產品、待包裝產品和成品的處理方法；合同應規(guī)定在委托檢驗表明被檢產品不合標準時的有關信息如何進行傳輸或處理。 9．自檢與質量審核 9．1原則自檢的目的是為了評估企業(yè)在生產和質量控制的各個方面是否符合GMP的要求。自檢方案的制訂應確保發(fā)現GMP實施的任何不足之處，并建議必要的整改措施。應定期進行自檢，也可在出現特殊情況時(如從市場收回產品時或重復多次出現產品不合格或者藥品主管部門將進行檢查時)進行自檢。 自檢小組應由能夠對GMP執(zhí)行情況做出客觀評價的人員組成，自檢小組所建議的整改措施應予執(zhí)行。自檢情況應記錄歸檔，并應制訂有效的糾偏及監(jiān)督執(zhí)行計劃。 自檢項目 9．2應制訂書面的自檢規(guī)程，闡明統(tǒng)一的基本標準。自檢規(guī)程可以GMP的要求為基礎，但至少應涵蓋下述內容： (a)人員： (b)廠房，包括工作人員使用的設施； (c)廠房和設備的維護： (d)原料和成品的貯存； (e)設備； (f)生產及其過程控制； (g)質量控制； (h)文件； (i)清潔衛(wèi)生： (j)驗證和再驗證計劃； (k)儀器或計量器具的校驗； (l)藥品的收回： (m)投訴管理； (n)標簽的控制： (o)前次自檢以及整改結果。 自檢小組 9．3最高管理層應從當地熟悉GMP的專家中選定有關人員組成—個自檢小組，小組成員可來自于企業(yè)內部，也可來自于企業(yè)外部。 自檢頻次 9．4自檢頻次可據企業(yè)自身要求而定。 自檢報告 9．5自檢完成后，應撰寫自檢報告，內容應包括： (a)自檢結果： (b)評價和結論； (c)建議的整改措施。跟蹤實施 9．6企業(yè)管理層對自檢報告及必要的糾偏措施應作出評價。質量審核 9．7自檢的同時，補充進行質量審核可能更為有益。質量審核系指為改進質量系統(tǒng)而對其進行的全部或部分的檢查和評價。質量審核通常由外界的或獨立的專家負責，或由企業(yè)最高管理層指定的小組負責。企業(yè)也可對供應商和被委托方進行質量審核(見委托加工與檢驗)。對供應商的質量審計 9．8質量控制部門有責任會同其它有關部門共同批準能夠可靠地供給符合標準的原料和包裝材料的供應商。 9．9在供應商得到批準并與之建立正式的供求關系前，應對供應商進行評估，評估內容包括該供應商的歷史及其所供應物料的性質。如需要進行質量審計，應查明供應商是否具有足夠的能力符合有關原料藥的GMP標準(見第二章)。 10．人員 10．1原則良好質量體系的建立和維持以及藥品和原料藥的正確生產與控制都取決于人。因此，應配備足夠數量的具有適當資質的人員承擔企業(yè)的工作職責。每一人員的職責都應以書面形式明確規(guī)定，并確保有關人員理解無誤。所有人員都應熟悉與之相關的GMP原則。 概述 10．2企業(yè)應配備足夠數量的具有必要素質和實踐經驗的工作人員。每一人員所承擔的職責不應過多，以免影響工作質量。 10．3企業(yè)應用組織機構圖明確表明其組織機構。所有負責人員應書面的工作職責，并擁有相應的權力，其責權可授予具有相當資質的副職。GMP實施人員的責任不得有空缺或未予說明的重疊。 10．4所有人員均應了解與之有關的GMP原則，并應接受初級培訓和繼續(xù)培訓，培訓內容應包括相應的衛(wèi)生規(guī)程；應激勵所有人員盡全力樹立并保持高質量標準。 10．5應采取必要的措施防止未經批準人員進入生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)，這些區(qū)域不得用作非該區(qū)工作人員的通道。 關鍵人員 10．6關鍵人員包括生產部門經理、質量控制部門經理和銷售／發(fā)運部門經理以及受權人。一般地，關鍵職位應由全職人員擔任。生產和質量控制部門經理應相互獨立。大型企業(yè)中，必要時可將有些工作職能可委托給代理人或部門，但責任不得委托。 10．7負責監(jiān)管藥品生產和質量控制的關鍵人員應具有國家法定要求的科學教育和實踐經驗，所受教育應包括下列學科的適當組合：(a)化學(分析化學或有機化學)或生物化學；(b)化學工程；(c)微生物學：(d)藥學技術；(e)藥理學和毒理學；(f)生理學；或(g)其它有關