【正文】 問題和解決方法 一、壓片過程：松片：調(diào)整壓力、增加粘合劑 裂片：換彈性小輔料，粘合劑不當(dāng)不足，細(xì)粉過多，壓力過大，沖頭模圈不符。 熔點(diǎn)：熔點(diǎn)低，片劑硬度大。1015%明膠漿 35層 粉衣層：增加厚度或消除棱角。二、干法制粒壓片：滾壓法：壓成薄片 重壓法：壓成大片三、直接壓片：適于對濕熱不穩(wěn)定的藥物，產(chǎn)品崩解和溶出快。（二）、壓片：單沖壓片機(jī)：小量生產(chǎn)，上沖加壓，壓力分布不均勻，易裂片。 噴霧制粒法：在熱氣流中霧化成細(xì)微液滴，干燥后得球形顆粒。一、濕法制粒壓片：原輔料處理、制顆粒、整粒、壓片（一）制顆粒：濕法制粒法：一般干燥 5060℃，濕熱穩(wěn)定 80100℃，保留水分 3%左右。 交聯(lián)聚維酮 PVPP 低取代羥丙基纖維素 LHPC 淀粉 泡騰崩解劑 羧甲基淀粉鈉 CMSNa 300倍，常用 2% 。 1膠漿：粘性強(qiáng)，1適于容易松散及不 1能用淀粉漿制粒的藥物。 510%，常用 10%。 聚維酮 PVP：溶水，還可作干粉直接壓片的干燥粘合劑。 蒸餾水 乙醇：一般 3070% 三、粘合劑：能使無粘性或粘性較小物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。 3硫酸鈣：稀釋劑和揮發(fā)油的吸收劑。有清涼感，2流動性差，2價格貴。 乳糖：易溶水，2無吸濕，2可粉末直接壓片，2優(yōu)良。 1糖粉：粘合力強(qiáng)，1增加硬度，1不 1影響崩解，1易吸濕。 預(yù)膠化淀粉：又稱可壓性淀粉，水中部分可溶性，良好流動性，用于粉末直接壓片。第八章 片劑第二節(jié)片劑的輔料一、填充劑：增加片劑重量與體積以利成形。微丸：指由藥物和輔料組成的直徑小于 。多為固藥混懸在油性或 PEG中。 軟膠囊：可塑性和彈性，由明膠、增塑劑、水比例確定。分硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊溶解、小劑量刺激性藥物、易風(fēng)化、吸濕藥物不宜制成膠囊。分可溶性、混懸性、泡騰性顆粒劑。1000倍散應(yīng)逐級稀釋。倍散：在劑量小的毒劇藥中添加一定量的填充劑制成的稀釋散。水溶性混合時：CRHAB =CRHA * CRHB與各組分的比例無關(guān)，Elder假說。臨界相對濕度 CRH：水溶性藥物迅速增加吸濕量時的相對濕度。機(jī)械化多用容量法。液化的共熔物可吸收、分散。本身吸濕迅速混合，混合吸濕不應(yīng)混合。 流能磨：適于抗生素、酶、低熔點(diǎn)及不耐熱物料粉碎，粉碎分級同時進(jìn)行，5um以下極細(xì)粉。二、散劑的制備：物料前處理粉碎過篩混合分劑量 質(zhì)檢包裝成品（一）、粉碎與過篩： 球磨機(jī)：投料量為筒的 15%20%，圓球加入量 3035%。羧甲基纖維素鈉 CMCNa羥丙基纖維素 HPC聚維酮為 PVP交聯(lián)聚維酮 CPVP 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 CCNa羥丙甲纖維素 HPMC聚乙烯 PVA羧甲基淀粉鈉 CMSNa羥丙甲纖維素酞酸 HPMCP 甲基纖維素 MC乙基纖維素 EC聚乙二醇 PEG 第七章 散劑顆粒劑膠囊劑滴丸劑及微丸一、固體劑型的吸收過程：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑二、固體劑型的溶出：NoyesWhitney 方程藥物從固體劑型中的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度、在溶出介質(zhì)中的濃度梯度成正比。二、影響吸收的因素： 藥物性質(zhì)：既能溶水，又能溶油易透過角膜。第七節(jié)滴眼劑一、概述：專供滴眼用的澄明溶液或混懸液。乙醇作為重結(jié)晶溶劑。100℃流通滅菌 15min 已烯雌酚注射液：主藥、苯甲醇、油溶液，150℃干熱滅菌。粘度大，較高溫度下濾過靜脈用脂肪乳劑：主藥、大豆油、甘油（滲透壓調(diào)節(jié)劑），旋轉(zhuǎn)式熱壓滅菌 121℃ 15min。 PH值盡量與血漿的 PH值相似 滲透壓為等滲或稍偏高滲 不得添加抑菌劑 澄度應(yīng)符合要求二、輸液的制備：一般用濃配，配制藥液至滅菌 4h內(nèi)完成。三、注射液的配制：（一）、投料（二）、配液：濃配、稀配（多數(shù)、需無澄度問題）四、注射液的濾過：垂熔玻璃濾器 微孔濾膜濾器：，作一般注射液精濾。 大玻璃瓶：（1）重鉻酸鉀清潔洗滌：舊瓶或長期未嚴(yán)封的新瓶（2）堿液洗滌：能消除細(xì)菌和熱原，適于新瓶及潔凈度較好的瓶。洗滌：蒸瓶和清瓶，灌入純水 100℃ 30min，提高化學(xué)穩(wěn)定性。 延緩氧化的附加劑：焦亞硫酸鈉（酸性）、亞硫酸氫鈉（中性）、硫代硫酸鈉（堿性）、EDTA、CO2 等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖 局部止痛劑：苯甲醇、三氯叔丁醇 抑菌劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞靜脈、脊椎不得加抑菌劑，一次5ml 慎加 其他：穩(wěn)定劑、填充劑、保護(hù)劑第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的工藝流程與環(huán)境要求：無菌無熱原 澄明度二、注射劑的容器及處理：耐酸堿，為中性，膨脹系數(shù)小，熔點(diǎn)低易熔封。 表面活性劑：Tween 80，泊洛沙姆 188，卵磷脂，作為增溶、潤濕、乳化。二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油避光要求：無臭、無酸敗味，色澤不得深于黃色 6號，10℃澄明。小量生產(chǎn)：塔式蒸餾器；大量生產(chǎn)：多效蒸餾器 反滲透法：設(shè)備簡單，節(jié)省能源和冷卻水。內(nèi)毒素， 熱原：是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，脂多糖具有強(qiáng)熱原活性。按分散系統(tǒng)分類：溶液型注射液 混懸型注射液 乳濁型注射液 注射用無菌粉末二、注射劑特點(diǎn)：作用迅速可靠、適于不宜口服不能口服病人，發(fā)揮局部定位作用。可用稀釋法、電導(dǎo)法、染色法鑒別。 F越大越穩(wěn)定，在 01之間（三）、絮凝度的測定：β越大，絮凝效果越好。三、混懸劑的制備：分散法、凝聚法四、混懸劑的穩(wěn)定劑：助懸劑、潤濕劑、絮凝劑與反絮凝劑（一）、助懸劑：增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的親水性的附加劑。（三）、絮凝與反絮凝：加入適當(dāng)電解質(zhì)使ζ電位降低，在 2025mV內(nèi)，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）、混懸粒子的沉降速度：服從 Stoke定律（二）、微粒的荷電與水化：疏水性藥物水化作用弱，對電解質(zhì)更敏感。絮凝：由于鹽類、PH、絮凝劑影響，使高分子化合物凝結(jié)的現(xiàn)象。熱力學(xué)穩(wěn)定體系一、高分子溶液的性質(zhì)： 鹽析：由于電解質(zhì)的強(qiáng)烈水化作用使高分子化合物凝聚的過程。一、溶膠的性質(zhì)： 光學(xué)性質(zhì)：丁鐸爾效應(yīng) 電學(xué)性質(zhì)：界面動電現(xiàn)象 運(yùn)動學(xué)性質(zhì)：布朗運(yùn)動 穩(wěn)定性：熱學(xué)不穩(wěn)定體系溶膠對電解質(zhì)特別敏感，加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具親水膠體所性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱保護(hù)膠體。濃芳香水劑：用乙醇和水制成的含大量的揮發(fā)油的溶液。制備：熱溶法 冷溶法 混合法：適于制備含藥糖漿注意：含乙醇可加甘油助溶，藥物為水性浸出制劑，需純化后加入。溶解法和稀釋法二、糖漿劑：指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。 聚乙二醇 PEG：300600，對易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。（二）、半極性溶劑：乙醇：20%以上有防腐作用。第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑：（一）、極性溶劑： 水：不穩(wěn)定，易霉變 甘油：有保濕、滋潤。 1微孔濾膜：易堵塞，1易破碎。第六節(jié)濾過一、濾過機(jī)理與影響因素： 濾過機(jī)理：（1）、介質(zhì)濾過（2）、濾餅濾過 濾過的影響因素： Poiseuile公式：二、濾過器： 砂濾棒：用于低粘度液體，易脫沙，吸附藥液強(qiáng)，難于清洗，改變 PH 。 F干熱滅菌：一定溫度下給定 Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度下的滅菌效果相同時相當(dāng)?shù)臏缇鷷r間。 Z：降低一個㏒ D所需升高的溫度數(shù)。（三）、射線滅菌法：輻射滅菌法 紫外線滅菌法 微波滅菌法（四）、濾過滅菌法：對熱不穩(wěn)定的溶液、氣體、水。注意事項(xiàng)：飽和蒸汽 空氣排除 全部藥液達(dá)到要求溫度算起細(xì)菌耐熱：中性堿性酸性 流通蒸汽滅菌法：常壓下用 100℃流通蒸汽，通常 3060分。五、冷凍干燥第五節(jié)滅菌與無菌一、概述：滅菌法：指殺滅或除去物料中所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。 噴霧干燥器：對熱敏性物料適合。三、混合：三種運(yùn)動方式：對流混合、剪切混合、擴(kuò)散混合 容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)：（1）、水平旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)：臨界轉(zhuǎn)速 7090%，填充容積 30% （2）、V型混合機(jī)：臨界轉(zhuǎn)速 3040%，填充容積 30% （3）、雙錐形混合機(jī)： 容器固定型混合機(jī)：（1）攪拌槽型混合機(jī)（2）、錐型垂直螺旋混合機(jī)第二節(jié)制粒一、概述：濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒二、濕法制粒及設(shè)備：靠粘合劑的架橋作用設(shè)備：擠壓式制粒機(jī) 轉(zhuǎn)動式制粒機(jī) 高速攪拌制粒機(jī) 流化制粒機(jī)：一歨制粒三、干法制粒及設(shè)備：壓片后粉碎，重壓法和滾壓法適于熱敏性、遇水不穩(wěn)性、易壓成形性四、噴霧制粒及設(shè)備：由液體直接得到固體，適于熱敏性物料的處理第三節(jié)干燥一、概述：目的是保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性二、物料中水分的性質(zhì)： 平衡水：干燥中除不去的自由水：干燥中能除去的 結(jié)合水：物理方式結(jié)合非結(jié)合水：機(jī)械方式結(jié)合三、干燥速率：單位時間、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量四、干燥方法與設(shè)備：按加熱方式分：熱傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱 廂式干燥器：廣泛應(yīng)用， 勞動強(qiáng)度大，熱量消耗大。抗生素、酶、低熔點(diǎn)、熱敏感物。分類：閉塞粉碎 自由粉碎 循環(huán)粉碎 低溫粉碎 混合粉碎 球磨機(jī)：達(dá)到臨界轉(zhuǎn)速 6085%，物料直徑不大于圓球直徑 1/41/9 ，圓球占筒體積 3035%，物料占筒體積 1520%，用于毒、劇、貴重、吸濕及刺激藥物，可制備無菌產(chǎn)品。微囊必須進(jìn)行釋放速率測定微囊載藥量=（微囊內(nèi)的藥量 /微囊的總重）*100%包封產(chǎn)率：評價工藝包封產(chǎn)率= [微囊內(nèi)的藥量 /（微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量）] *100%微囊內(nèi)的藥量占投藥的百分率。 改變溫度法：不加凝聚劑，控制溫度。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化 單凝聚法：加入凝聚劑降低溶解度凝聚劑：60% Na2SO4固化劑： 37%甲醛凝聚系統(tǒng)：明膠水硫酸鈉水性介質(zhì)中成囊，要求藥物難溶于水復(fù)凝聚法：帶相反電荷的囊材作復(fù)合囊材凝聚成囊。微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。六、固體分散體的速效與緩釋原理：（一）、速效原理： 分散狀態(tài)影響藥物溶出速率：分子分散無定型微晶 載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用：可潤濕性、高度分散性、對藥物抑晶性（二）、緩釋原理：采用疏水或脂質(zhì)類載體材料具有緩釋作用。 研磨法四、固體分散體的類型：簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。 溶劑熔融法：適于液態(tài)藥物，只適于劑量小于 50mg的藥物。（一）、水溶性載體材料： 聚乙二醇 PEG： 4000、6000 聚維酮 PVP 表面活性劑：Poloxamer188 有機(jī)酸類 糖類和醇類：半乳糖、甘露醇（二）、難溶性載體材料： 纖維素類：EC 聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 其他：膽固醇等（三）、腸溶性載體材料： 纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC（羧甲乙基纖維素） 聚丙烯酸樹酯類三、常用的固體分散技術(shù)： 熔融法：關(guān)鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。 藥物的極性與締合作用影響包合作用： 包合作用具竟?fàn)幮运?、常用包合技術(shù)： 飽合水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法） 研磨法 冷凍干燥法 噴霧干燥法第二節(jié)固體分散技術(shù)一、固體分散技術(shù)：是固體分散在固體中的新技術(shù)，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。 包合時對藥物的要求：原子數(shù)大于 5（稠環(huán)小于 5），相對分子質(zhì)量 100―400,溶解度小于 10g/L，熔點(diǎn)低于 250℃。 疏水性環(huán)糊精衍物物：乙基βCD，降低水溶性藥物的溶解性，達(dá)到緩釋作用。（二）、環(huán)糊精衍生物： 水溶性環(huán)糊精衍生物：甲基、羥丙基、葡萄糖衍生物。是物理過程，不是化學(xué)過程。主分子客分子能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者極性。 簡便法：特別對固體藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)更方便。 6個月數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究， 12個月申報生產(chǎn)。 1固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不 1用 Arrhenius，用 Van t Hoff 方程五、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法： 影響因素試驗(yàn)：適于原料藥考察，一批。 藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉 C型最好。第六節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性一、概述：藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)