【正文】 ? 顯微鏡成像法 ? 紫外分光光度法 ? 熒光光度法 ? 圓二色譜法 五、包合物的驗證 2022/10/23 76 圖 1. VD βCD 、混合物、包合物的 Xray衍射圖 Ⅰ –VD2, Ⅱ –βCD , Ⅲ –混合物 , Ⅳ –包合物 2022/10/23 77 圖 2. VD βCD 、 VD2和 βCD混合物及包合物的差熱分析圖 Ⅰ –VD2, Ⅱ –βCD , Ⅲ –混合物 , Ⅳ –包合物 2022/10/23 78 藥物制劑的新技術(shù)與新劑型 2022/10/23 79 《 藥品注冊管理辦法 》 （局令第 28號） 《 藥品注冊管理辦法 》 于 2022年 6月 18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予公布，自 2022年 10月 1日起施行。 CYD 水溶液 加藥攪拌 包合物水溶液 包合物 洗滌干燥 終產(chǎn)品 冷凍干燥 2022/10/23 72 噴霧干燥 實例 :鹽酸異丙嗪 βCD的制備 按 1︰ 1摩爾比稱取藥物和 βCD適量， βCD用水加熱至 60度溶解成飽和溶液，加入藥物攪拌 30min，放冷過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。 攪拌 藥物 +CYD 飽和水溶液 包合物溶液 包合物 終產(chǎn)品 過濾 過篩、干燥 2022/10/23 69 2022/10/23 70 研磨法 實例 :維甲酸 βCD包合物 維甲酸與 βCD按摩爾數(shù)比 1:5投料，將環(huán)糊精于50℃ 水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維甲酸用適量乙醚溶解后加入到上述糊狀液中，充分研磨，待揮去乙醚時糊狀液已變成半固體狀物，將此物放于遮光的干燥器中進行減壓干燥數(shù)日即得。 2022/10/23 61 包 合 技 術(shù) 包合技術(shù)及特點 包合材料與方法 如何驗證包合物 2022/10/23 62 一、概述 一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。 ? 近 10年報道得較多的是多肽蛋白類 、 酶類 （ 包括疫苗 ） 、 酶和激素類藥物的微囊化 。 ? 抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。 2022/10/23 60 藥物微囊化進程： ? 近年上市的微囊化商品有紅霉素片、 β胡蘿卜素片等。 2022/10/23 59 微型包囊技術(shù)或微囊化 利用天然或合成的高分子材料（囊材）將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型膠囊（微囊）的技術(shù)稱為微型包囊技術(shù)或微囊化。 ? 2022/10/23 58 ? 目前 ,已上市的產(chǎn)品有 :諾華 (Novartis)公司的抗真菌藥 灰黃霉素 griseofulvin,GrisPEG)；禮萊(Lilly)公司的抗焦慮藥 大麻隆 (nabilone, Cesamet)；羅氏 (Roche)公司的抗病毒藥 沙奎那韋 (saquinavir,Invirase )；日本藤澤藥業(yè)(Fujisawa)的免疫抑制藥 他克莫司 (tacrolimus, Prograf)；西安楊森制藥公司的抗真菌藥 伊曲康唑 (itraconazole , Sporanox） 。 ? 固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚?，形?分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài) ，若載體材料為水溶性的 ，可大大改善藥物的 溶出與吸收，從而提高其生物利用度 ，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。 ? 然后還要結(jié)合 藥物性質(zhì)和生產(chǎn)能力 的要求進行選擇，以達到提高生產(chǎn) 效率 ，縮短制作 周期 ，降低生產(chǎn) 成本 ，并使裝備設(shè)計符合 GMP要求。 特點是所需設(shè)備少、占地面積小、省時省工，制成片劑容易崩解。因其顆粒形狀為球形，故也稱球晶制粒法。特點是生產(chǎn)效率高、勞動強度低、污染低和成品顆粒整齊，缺點是電耗較高，控制參數(shù)因品種而異。 占全部固體制劑制粒設(shè)備中的 70％。 2022/10/23 47 生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備： 擠壓制粒方法與設(shè)備 轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備 高速攪拌制粒方法與設(shè)備 流化噴霧制粒法與設(shè)備 （ 一步制粒法 ） ? 噴霧制粒法與設(shè)備 ? 球晶制粒技術(shù) 2022/10/23 48 特點 :各自工序相對獨立、成本低，缺點是生產(chǎn)效率低、勞動強度大、槽內(nèi)死區(qū)多、易交叉污染、“散塵”污染高、成型效果差、流動性不好及壓片片重差異大。 ? 制粒的目的 是 ? 防止藥物和輔料混合時組分分離與混合后粘集 ? 提高主藥含量的均勻度 ? 提高物料的流動性 ? 改善了壓片生產(chǎn)的可壓性和膠囊生產(chǎn)的可填性。 一臺泥合機與多個不同規(guī)格的料斗，就能滿意大批量多品種混合要求 ,以節(jié)省面積、節(jié)約投資和轉(zhuǎn)料工序。 2022/10/23 43 多向運動混合機具有混合時間短占地空間小，混合均勻度好等優(yōu)點。 在固體制劑的生產(chǎn)中，混合與制粒是決定固體制劑質(zhì)量好壞的關(guān)鍵。 在設(shè)計藥廠生產(chǎn)車間或改造一個舊車間時，首先應(yīng)考慮到的是 產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝 ，根據(jù)這一生產(chǎn)工藝確定生產(chǎn)工藝布局。 例如，就固體制劑而言 濕法混合制粒機適用于濕法混合制粒工藝，而一步制粒工藝應(yīng)選用沸騰制粒機來實現(xiàn)。實驗證明，用100℃ 流通蒸氣 30min滅菌，含量降低 3%；用100℃ 流通蒸氣 15min滅菌，含量僅降低 2%；故用 100℃ 流通蒸氣 15min滅菌為宜。 ? （ 2）本品易氧化水解，空氣中氧氣、溶液 pH、和金屬離子（特別是銅離子）對其穩(wěn)定性影響較大，因此處方中要加入抗氧劑（亞硫酸氫鈉）、金屬離子絡(luò)合劑（依地酸二鈉）。 ? 注射液的 等滲等張調(diào)節(jié) 內(nèi)容也在此處介紹。 (3)其他注射用溶劑 ①乙醇 ② 甘油 ③丙二醇 ④ 二甲基乙酰胺 (Dimethylacetamide, DMA) 2022/10/23 32 ? 為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加 pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑、抗氧劑及抑菌劑等其它物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為“附加劑”。 2022/10/23 31 (2)注射用油 注射用油的質(zhì)量要求， 《 中國藥典 》 2022年版二部附錄有明確規(guī)定 : a. 注射用油應(yīng)無異臭，無酸敗味； b. 色澤不得深于黃色 6號標(biāo)準(zhǔn)比色液； c. 在 10℃ 時應(yīng)保持澄明 。 12h內(nèi)使用。 a. 除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定。 2022/10/23 29 制備前準(zhǔn)備工作 2．注射用溶劑 （ 1）注射用水 ① 制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。 2022/10/23 27 注射液的一般質(zhì)量要求 (1) 無菌 (2) 無熱原 (3) 澄明度 (4) 安全性 (5) pH值 (6) 穩(wěn)定性 (7) 降壓物質(zhì) 2022/10/23 28 制備前準(zhǔn)備工作 1． 注射用原料 必須符合藥典或國家質(zhì)量藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。包括滅菌或無菌溶液、乳狀液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。因此 國家藥典委員會在修訂藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)增加 “配伍禁忌”或“注意事項” 這一條目，同時我們也歡迎國內(nèi)各藥品生產(chǎn)單位就制劑中藥用輔料的使用問題同我們交流，以共同促進國內(nèi)藥物制劑水平的提高。 2022/10/23 19 ? 另外酸性較強的藥物如對氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化 而影響制劑的崩解性能，因此 酸性較強的藥物應(yīng)盡量避免使用淀粉 ；糊精在藥物檢測中影響藥物提取以至干擾其含量測定，故含量較低的藥物制劑應(yīng)慎重使用。 ? 其疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應(yīng)盡量使其濃度最低。 ? 與堿性物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng) ，因此片劑 處方中如含有堿性物質(zhì)在經(jīng)過長時間的貯藏后，崩解或溶出時間有可能延長 。 ? 與強酸溶液、可溶性鐵鹽以及一些其他金屬如鋁、汞和鋅等有配伍禁忌， 如果在乳膏劑配方中其它物料含有可溶性鐵鹽超標(biāo)，會引起乳膏顏色的改變； ? 在制劑中如與 95%的乙醇混合時，會產(chǎn)生沉淀； ? 另羧甲基纖維素鈉 吸濕性較強 ，制備對水敏感的藥物片劑時需要慎重使用。 在藥劑學(xué)中使用輔料的 目的 ： ? 有利于制劑形態(tài)的形成； ? 使制備過程順利進行； ? 提高藥物的穩(wěn)定性； ? 調(diào)節(jié)有效成分的作用或改善生理要求 。 2. 開發(fā)新劑型，新制劑。 70年代 開始 方向： 群體化給藥 → 個體化給藥 2022/10/23 14 藥劑學(xué)的任務(wù)： （一）基本任務(wù)： 是研究將藥物制成適宜的劑型，保證以質(zhì)量優(yōu)良的藥劑滿足醫(yī)療衛(wèi)生的需要。如微球劑，微囊劑 固體分散型：固體藥物以聚集體狀態(tài)存在于固體介質(zhì)中。 氣體劑型：氣霧劑、噴霧劑 2. 按給藥途徑： 胃腸道給藥：藥物制劑經(jīng)口服給藥，經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮作用。 固體劑型：散、丸、片、膜。50150分鐘（無效） 苯妥英鈉膠囊 硫酸鈣改為乳糖 ? 劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度 ,改變劑型可降低或消除藥物的毒副作用 。 可從以下幾個方面明顯看出 ? 劑型可改變藥物作用的性質(zhì) 硫酸鎂口服瀉下； 靜滴鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痙 利凡諾 1%注射用于中期引產(chǎn)； %溶液局部殺菌。 2022/10/23 10 劑型的重要型 劑型：指為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式 。 制劑 (preperations)： 劑型中的 任何一個具體品種 叫藥物制劑，簡稱制劑。如：片劑、注射劑、酊劑、氣霧劑。2022/10/23 1 藥劑學(xué)基礎(chǔ)知識 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥劑教研室 胡容峰 電話 :05515169222 13955173051 滁洲市食品藥品監(jiān)督管理培訓(xùn) 2022年 2月 15 2022/10/23 2 2022/10/23 3 2022/10/23 4 2022/10/23 5 ? 概述 ? 藥物劑型概論 ? 藥物制劑的新技術(shù)與新劑型 2022/10/23 6 概述 ? 藥劑學(xué)的概念 ? 藥物劑型的重要性與分類 ? 劑型的發(fā)展與任務(wù) ? 藥劑學(xué)的分支學(xué)科 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2022/10/23 7 藥物劑