【正文】 2022/10/23 46 制粒 是顆粒劑、膠囊、片劑等制劑生產(chǎn)的重要工序，其 生產(chǎn)流程 為 原輔料混合－制軟材－制濕顆粒－干燥－整粒－總混。 2022/10/23 49 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒方法與設(shè)備 2022/10/23 50 高速攪拌制粒機(jī) 是 將混合與制粒工藝合在一起制粒設(shè)備 . 其特點(diǎn)混合效果好、生產(chǎn)效率高、顆粒球度佳、流動(dòng)性好、易清洗無(wú)污染、含量穩(wěn)定和能耗低等。 2022/10/23 51 ?一步法制粒 集混合、制粒、干燥于一體，制粒成品顆粒較松，粒度 40～ 80目左右。 2022/10/23 52 一步制粒 2022/10/23 53 液相中晶析制粒法 使藥物在 液相中析出結(jié)晶 的同時(shí)借液體架橋劑和攪拌的作用 聚結(jié)成球形顆粒 的方法。 干式制粒 干式制粒 是通過(guò)對(duì)粉末混合物加壓制成大片后再經(jīng)粉碎整粒制成所需粒度的顆粒，適用于濕熱敏性藥物。缺點(diǎn)是壓片時(shí)“逸塵”嚴(yán)重、易造成交叉污染 The Densification Process ? As rolls turn toward each other, material in slip region is moving down at rate the surface speed of rollers. ? In the Nip region, material trapped by rolls travels at same speed as the roll surface, forcing material through maximum pressure. 2022/10/23 56 制粒設(shè)備的選型 ? 首先應(yīng)根據(jù) GMP的要求，與藥品直接接觸的設(shè)備 表面 應(yīng)光潔、平整、性質(zhì)穩(wěn)定等 ,做到 易于 清洗、消毒， 便于 生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和 減少 污染。 2022/10/23 57 固體分散技術(shù) ? 固體分散技術(shù)是將藥物高度分散在另一固體載體中的新技術(shù)。 ? 將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散劑，可使藥物具有緩釋或腸溶特性，可 降低藥物的毒副作用 。阻礙 SD廣泛商業(yè)化的因素 ,主要包括貯存期穩(wěn)定性、釋藥機(jī)制、擴(kuò)大生產(chǎn)問(wèn)題。 特點(diǎn) ? 掩蓋藥物的不良?xì)馕都拔兜溃? ? 提高藥物穩(wěn)定性 ? 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性； ? 液體藥物固態(tài)化； ? 防止藥物的配伍變化； ? 控制藥物的釋放速度（控釋?zhuān)┡c釋放部位（靶向）。采用微囊化技術(shù)的藥物已有 30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。 ? 將抗原微囊化可使抗體滴度提高。 這對(duì)微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用 。 包合物 =主分子（包合材料） +客分子（藥物） 優(yōu)勢(shì)： ?溶解度增大 ?穩(wěn)定性提高 ?液體藥物粉末化，防止揮發(fā) ?掩蓋不良?xì)馕痘蛭兜? ?調(diào)節(jié)釋放速率 ?提高生物利用度 ?降低藥物的刺激性與毒副作用 2022/10/23 63 二、包合材料 （一）環(huán)糊精（ cyclodextrin）： ? 水溶性白色結(jié)晶粉末 ? 是由六個(gè)以上葡萄糖以 α1,4糖苷鍵連結(jié)的環(huán)狀低聚糖 ? αCYD、 βCYD、 γCYD （二）環(huán)糊精衍生物 ? 水溶性環(huán)糊精衍生物： GβCYD、 2G βCYD 2HP βCYD M βCYD、 2M βCYD ? 疏水性環(huán)糊精衍生物： Ｅ βCYD 2022/10/23 64 性質(zhì) α CYD β CYD γ CYD 葡萄糖單元數(shù) 6 7 8 分子質(zhì)量 (g/mol) 972 1135 1297 溶解度（ g/100g水溶液） 空腔直徑（ nm） 孔高（ nm） 結(jié)晶形態(tài) 針狀 棱柱狀 棱柱狀 2022/10/23 65 βCYD的錐柱狀結(jié)構(gòu) βCYD的俯視圖 2022/10/23 66 三、包合物的制備 飽和水溶液法 研磨法 冷凍干燥法 噴霧干燥法 2022/10/23 67 包合材料 飽和水溶液 加藥攪拌 洗滌 干燥 冷凍干燥 噴霧干燥 包合材料 加水成糊狀 加藥研磨 干燥 洗滌 干燥 飽和水溶液法 研磨法 過(guò)濾 2022/10/23 68 飽和水溶液法 實(shí)例：丹皮酚 β環(huán)糊精包合物 按 10比 1的比例 ,稱(chēng)取Pae適量 ,以無(wú)水乙醇分散 ,緩慢加入到 45℃ 飽和 βCD溶液中 ,恒溫?cái)嚢柁D(zhuǎn)速 900r/min,連續(xù)包合 ,放置室溫 ,再置冰箱內(nèi)冷藏 24h析晶 ,過(guò)濾沉淀物 ,少量純化水洗滌后 ,再用適量乙酸乙酯洗滌 3次 ,50℃ 熱風(fēng)吹干 ,得白色疏松狀包合物粉末。 CYD糊狀物 包合物糊狀物 包合物 終產(chǎn)品 加藥研磨 干燥 洗滌再干燥 2022/10/23 71 冷凍干燥法 實(shí)例：大蒜油 HPCD 包合物凍干粉 配制 10 %HPCD 水溶液 ,加入大蒜油適量 ,恒溫磁力攪拌一定時(shí)間后 ,0. 45μm 微孔濾膜濾過(guò) ,調(diào)節(jié) pH5. 0 ,即得大蒜油 HPCD 包合物水溶液 ,加入適量甘露醇后 ,分裝于 5ml 西林瓶中 , 80 ℃ 預(yù)凍 10h 后 ,置冷凍干燥機(jī)中 ,凍干24h ,鋁蓋壓封 ,即得大蒜油 HPCD 包合物凍干粉。噴霧干燥條件如下：進(jìn)口溫度 130℃ ，出口溫度 86℃ ，流量 ，壓縮空氣500ml/h。 2022/10/23 80 第二節(jié) 新藥生產(chǎn) ? 第六十五條 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見(jiàn)，連同有關(guān)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。符合規(guī)定的，發(fā)給新藥證書(shū)，申請(qǐng)人已持有 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 并具備生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號(hào)；不符合規(guī)定的，發(fā)給 《 審批意見(jiàn)通知件 》 ，并說(shuō)明理由。 2022/10/23 81 緩 控釋制劑 2022/10/23 82 緩控釋制劑的分類(lèi) （中國(guó)藥典 2022版 ） ? 緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求 緩慢地非恒速釋放藥物 ，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 ? 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求 緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物 ，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑 ? 遲釋制劑：系指在給藥后 不立即釋放 的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。 ? 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在 某種條件下 （如在體液中經(jīng)過(guò)一定時(shí)間或一定 PH值或某些酶作用下） 一次或多次突然釋放藥物的制劑 2022/10/23 83 緩速釋制劑血藥濃度對(duì)比示意圖 B l o o d D a t a03060901201500 4 8 12 16 20 24T i m e ( h r )Drug Conc in Plasma (ng/ml)S us t a i ne d R e l e a s eI mm e d i a t e r e l e a s eS e r i e s 2S e r i e s 4T o x i c i t yE f f e c tN o e f f e c tDrug Conc in Plasma (ng/ml)2022/10/23 84 口服緩控釋制備方法及結(jié)構(gòu)類(lèi)型 (一 ) ? 1. 骨架片 ? 根據(jù)骨架材料性質(zhì)的不同又可分為親水凝膠骨架片、不溶性骨架片和溶蝕性骨架片 3 種。 ? 溶蝕性 骨架片是將藥物顆粒均勻分散于生物可降解或非生物可降解固體骨架中，通過(guò)藥物擴(kuò)散或骨架溶蝕或二者共存來(lái)控制藥物釋放 ,該類(lèi)緩釋制劑有硝酸異山梨醇酯、巰甲丙脯酸 偽麻黃堿等。 2022/10/23 85 口服緩控釋制備方法及結(jié)構(gòu)類(lèi)型 (二 ) 2 多層片 制成多層片的緩控釋制劑有復(fù)方鹽酸偽麻黃堿、復(fù)方氨茶堿、雷公藤 等。 4 滲透泵片 制成滲透泵片的緩釋制劑有 維拉帕米、氨茶堿、鹽酸普魯卡因酰胺等。 6 緩釋膠囊劑 緩釋膠囊制劑有布洛芬、頭孢氨芐、新康泰克、葛根素、左金丸、伊拉地平、佩爾地平等。 但也有例外 ，如： ? 硫酸慶大霉素 普通片日劑量為 240~640 mg，而緩釋片日劑量降低為 160 mg； ? 煙酸 普通片日劑量 150~300 mg，而制成緩釋制劑后日劑量增加為原來(lái)的 5~10 倍，即 1 500 mg/日。 ? 2022/10/23 89 劑量多樣性 (二 ) ? 一些藥物的特定商品，由于 臨床適應(yīng)癥不同給藥劑量也有所不同 ? 如：阿司匹林緩釋膠囊東青（江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司）用于預(yù)防 心房纖顫者血栓栓塞 時(shí)的劑量為 325 mg/次， 1 次 /日，若用于防止 腦梗死急性期 的血栓栓塞則為 ? 50～ 150 mg/次， 1 次 /日（普通制劑解熱鎮(zhèn)痛 ～ g/次， 3 次 /日；抗風(fēng)濕 ～ g/次， 4 次 /日）。 ? 另外 多肽類(lèi)藥物 在體內(nèi)生理?xiàng)l件下 易破壞 ，而且由于相對(duì)分子質(zhì)量大 難吸收 ，半衰期又短，無(wú)法用普通劑型給藥 ,多肽緩控釋制劑的研制成功為臨床應(yīng)用提供了方便； 2022/10/23 91 藥理作用及臨床適應(yīng)癥 ? 以前適合制備成緩釋制劑的藥物多限于長(zhǎng)期給藥的藥物，而對(duì)于像抗生素等短期給藥者則不主張制成緩釋制劑，但近期研究已打破了此限制 2022/10/23 92 體外釋放度 ? 體外釋放度測(cè)定是篩選緩控釋制劑處方和控制其質(zhì)量的重要手段。 ? 中間取樣時(shí)間點(diǎn)用于確定釋藥特性 。 ? 但不同種類(lèi)的藥物在各腸段 吸收情況 可能不同（不是所有藥物都在結(jié)腸