【正文】 用量完全一致 ，其劑量差異多半是由于藥物本身的代謝特征和臨床用途的差異造成的。 ? 2022版藥典相關指導原則對取樣時間點的要求 ? 緩釋制劑至少選三個取樣時間點 ， 但未作百分釋放度的具體要求 ? 第一點的選擇鑒于考察藥物是否有突釋現(xiàn)象，此外對某些藥物而言，也考察血藥濃度能否達到最低治療窗水平。 2022/10/23 94 ? 復方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊釋放度標準 每粒含鹽酸偽麻黃堿 90毫克 。 ? 吸收具有良好的重現(xiàn)性 。 2022/10/23 96 緩、控釋膠囊的工藝和設備 包衣鍋制丸包衣 此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。必要時可加入適量 致 孔劑。因此，在我們進行質(zhì)量研究時，應該考慮空心膠囊的影響因素 … ? 膠囊在貯存期間出現(xiàn) 崩解度不合格或溶出度降低 的原因之一是空心膠囊的質(zhì)量造成的。m； 大單室脂質(zhì)體 (LUV）：粒徑在 ～ l 181。 ? 中藥制劑系根據(jù) 《 中華人民共和國藥典 》 、衛(wèi)生部 《 藥品標準 2022/10/23 109 擴充資料 2022/10/23 110 清熱解毒軟膠囊 北蟲草補腎滴丸 痛風消 鴉膽子油乳注射液 生脈注射液 雙黃連口服液 2022/10/23 111 中藥傳統(tǒng)劑型：膏、丹、膠、 茶、錠、灸、丸、散、線、條、棒、酒、露、酊、湯、飲、煎等。 2022/10/23 112 二、浸出制劑的特點 藥材成分與浸出關系： 植物藥材的成份可分為： ? 有效成份 ： 中草藥中起主要藥效的物質(zhì)，如生物堿、甙類、揮發(fā)油等 ? 輔助成份 ： 本身無特殊療效而能增強或緩和有效成份作用的物質(zhì)或有利于有效成份的浸出或抑制有效成份的分解的物質(zhì)，如皂甙、有機酸、蛋白質(zhì)等 ? 無效成份 ： 本身無治療作用的物質(zhì)，如脂肪、糖類、淀粉、粘液質(zhì)等 ? 組織物質(zhì) ： 一些構成藥材細胞或不溶性物質(zhì)，如纖維素、栓皮等 2022/10/23 113 浸出原則： 在浸出過程中，應最大限度的浸出有效成份和輔助成份，而盡量除去無效成份和組織物質(zhì)。為增加效果，可應用浸出輔助劑。 2022/10/23 117 一般藥材的浸出過程包括以下階段： 浸潤 ：溶劑附著在粉粒表面使之潤濕，通過毛細管和細胞間隙進入細胞內(nèi)． 溶解：溶劑進入細胞后溶解其可溶性成分． 擴散 ：符合 Fick’s第一擴散方程： 置換 ：攪拌或換新鮮溶劑保持最大濃度梯度． 2022/10/23 118 （二）影響浸出的主要因素 藥材的粉碎粒度 ： 面積越大擴散速度越快，越有利于浸出。一般低于浸出溶劑沸點即可。但浸出液雜質(zhì)多，進一步純化麻煩。 ?特點是浸出溶劑多，方法簡便。 ?特別適用于劇、毒、有效成分含量較低及貴重藥材。 強化浸出法 附加外力以加速浸出過程的方法。 ?缺點：易發(fā)霉變質(zhì)，不能久貯，必須臨時配制。 制備：提取 精制 濃縮 加添加劑 濾過 分裝 滅菌 常用添加劑： 矯味劑：如單糖漿、蜂蜜等 抑菌劑：如苯甲酸鈉、山梨酸等，單甘酯、丙酸鈣等 抗氧劑 著色劑 2022/10/23 129 三、酒劑 (medicinal liquor) 系指藥材用蒸餾 酒 浸取的澄清的液體制劑，亦稱藥酒，如國公灑。 含有毒劇藥品的酊劑，每 100ml相當于原藥材 10g；其它酊劑，每 100ml相當于原藥材 20g。 一般，流浸膏每 1ml相當于原藥材 1g。 本法加熱時間長，不適于熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。 ? “翻砂”處理：量大時分出糖，經(jīng)重炒后再和藥液混合；量少時可將容器加熱，溶解即可。 ? 沖劑應干燥，色澤一致，無吸潮、軟化等現(xiàn)象。 制備：提取 濾過 濃縮 加入添加劑 混勻 制粒 干燥 注意： ? 揮發(fā)性成份溶于乙醇，再均勻噴入干燥顆粒中，混勻，密閉至規(guī)定時間。 注意： ? 煎膏劑應待全部冷卻后才可分裝，密封，置陰涼干燥處。 浸膏劑每 1ml相當于原藥材 2~5g。如甘草流浸膏。 制備： 冷浸法、熱浸法、滲漉法和回流法等。單劑量包裝的合劑稱為口服液。 ?服用劑量和時間不定或宜冷服者又稱“飲”。 常用 CO2。 2022/10/23 122 TQ系列多能提取罐 2022/10/23 123 （三） 滲漉法 ?將藥材粗粉填裝于滲漉器內(nèi)，在藥粉上添加溶劑，使其滲過藥粉，自下部流出浸出液的一種浸出方法。 ?將溶劑分次加入，有利提高濃度梯度，減少藥渣吸附浸出液所致的有效成分損失。 ４、 浸出壓力 ： 加壓可加速藥材的浸潤過程，縮短時間。 ２、 浸出溫度 ： T增大， D增大，有利擴散。 含醇量 浸出成分 ＞ 90% 揮發(fā)油、有機酸、內(nèi)酯、樹脂 50～ 70% 生物堿類、甙類 ＜ 50% 蒽醌類 2022/10/23 116 二 浸出原理與浸出方法 一、浸出原理 （一）浸出過程 :系指溶劑進入細胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全部過程，系以擴散原理為基礎。 (3)提高有效成分的濃度，減少劑量，便于服用。 現(xiàn)代科技的運用： ? 驗證療效 、研究有效組分，建立質(zhì)量控制指標。 ? 中藥制劑包括中藥成方制劑、中成藥、協(xié)定處方制劑及單味藥制劑等。m。 處方和工藝條件的影響 溫濕度的影響 2022/10/23 99 脂質(zhì)體 一、脂質(zhì)體的發(fā)現(xiàn)概況 ? 磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為 4nm（ 1956年英國學者 Bangham和 Standish用電鏡觀察發(fā)現(xiàn)） ? 脂質(zhì)體 iv → 主要在肝、脾、肺和骨髓等 組織器官中積蓄 （ RES吞噬 → 被動靶向性） 2022/10/23 100 ? 1971年英國 Rymen等人首次將脂質(zhì)體作為藥物載體； 作為 最先用于臨床的藥物靶向載體 ，脂質(zhì)體在納米載體研究方面具有 舉足輕重 的地位。 ? 明膠是 空心 膠囊的主成分。 流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸， 該方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。 ? 制成小丸可改善藥物的某些性質(zhì)，如成丸后流動性好，不易破碎等，并可作為制備片劑、膠囊劑、顆粒劑等的基礎。 累積釋放度 90% 實際接近全溶出 布洛芬緩釋膠囊釋放度標準 2022/10/23 95 緩控釋小丸組成緩控釋膠囊 的獨特優(yōu)點 ? 通過幾種 不同釋藥速率的小丸組合 ， 可獲得理想的釋藥速率 ，取得預期的血藥濃度，并能維持較長的作用時間，避免對胃粘膜的刺激等不良反應 。 ? 最后取樣時間點用于考察釋藥是否基本完全 ? 對于控釋制劑，應選擇至少 5個取樣時間點 ，而其釋放曲線應基本符合零級釋放的要求 2022/10/23 93 ? 大部分緩釋制劑給藥系統(tǒng)在胃腸道都要經(jīng)歷胃、小腸、結腸等主要吸收部位，并在這些腸段釋放藥物，使藥物在各個吸收部位保持一定的濃度。 ? 一些 特殊藥物的劑量一般并不固定 ，如硫酸嗎啡緩釋片（路泰，規(guī)格 10 mg, 30 mg），其劑量應根據(jù)患者疼痛的嚴重程度和個體差異，從 10 mg/次， 30 mg/次，逐步遞增至最大劑量 120 mg/次， 2 次 /日，而其普通片劑（規(guī)格：5 mg， 10 mg） 5～ 10 mg/次， 4~6 次 /日； 2022/10/23 90 制成緩控釋制劑的目的 ? 降低毒性和不良反應 如鹽酸二甲雙胍緩釋片、阿司匹林緩釋膠囊、煙酸緩釋片、布洛芬緩釋膠囊、硫酸嗎啡緩釋片、 頭孢氨芐緩釋膠囊、雷公藤緩釋片、茶堿緩釋片、吲哚美辛緩釋膠囊、酒石酸美托洛爾緩釋片、鹽酸曲馬多緩釋片、硝基咪唑緩釋片、 5單硝酸異山梨酯等； ? 提高藥物療效，降低給藥次數(shù) 的緩控釋制劑有硝苯地平緩釋片、時間依賴型抗生素等， ? 降毒、增效 雙重目的的緩控釋制劑有萘普生鈉緩釋片、硫酸沙丁胺醇緩釋片、格列奇特、地爾硫卓等。 2022/10/23 86 我國緩釋藥物劑型分布比例 2022/10/23 87 我國控緩釋藥品類別分布集中度 2022/10/23 88 劑量多樣性 (一 ) ? 一般來說， 口服緩控釋制劑的日劑量與普通制劑相當 ， 如原普通制劑每 4 h 服 10 mg，制備成每12 h服一次的緩釋制劑，其劑量為 30 mg；每 24 h 服一次為 60 mg。 3 胃內(nèi)漂浮片 此類緩釋制劑尤其適用于胃部慢性病的藥物或以胃黏膜十二指腸為主要吸收部位的藥物制備漂浮片美托洛爾、硫酸慶大霉素、 呋喃唑酮、雷尼替丁、 VB美歐卡霉素、復方潘生丁等。 ? 親水凝膠型 骨架片是將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心的溶脹，藥物自溶脹層中擴散釋藥以達控制藥物釋放的目的 .大黃緩釋片即為此類型骨架片。 改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后不發(fā)給新藥證書； 靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。 CYD 水溶液 加藥攪拌 包合物水溶液 包合物 噴霧干燥 終產(chǎn)品 過濾 2022/10/23 73 各種工藝的比較 特點 飽和水溶液法 工序較多，適合實驗室少量制備． 研磨法 操作簡單，研磨程度難控制，重復性較差 冷凍干燥法 適于不易沉淀，熱不穩(wěn)定藥物．制品疏松，溶解度好，可制成注射用無菌粉末． 噴霧干燥法 適于難溶性藥物，適合大批量生產(chǎn)． 2022/10/23 74 四、影響包合的因素 ?分子大小及形狀 ?藥物的極性或締合作用 ?包和時間、溫度、制備 ?競爭性影響 2022/10/23 75 ? X射線衍射法 ? 熱分析法 ? 核磁共振法 ? 紅外光譜法 ? 薄層色譜法 ? 溶出速率法 ? 顯微鏡成像法 ? 紫外分光光度法 ? 熒光光度法 ? 圓二色譜法 五、包合物的驗證 2022/10/23 76 圖 1. VD βCD 、混合物、包合物的 Xray衍射圖 Ⅰ –VD2, Ⅱ –βCD , Ⅲ –混合物 , Ⅳ –包合物 2022/10/23 77 圖 2. VD βCD 、 VD2和 βCD混合物及包合物的差熱分析圖 Ⅰ –VD