【正文】 o yī)層或控制塞可在一定時間后溶解，溶蝕或破裂，使藥物從儲庫內芯中迅速釋放發(fā)揮療效。 gāo)結腸定位釋藥的效果。,第一百一十五頁，共一百五十二頁。)主要是偶氮降解型的5氨基水楊酸前體藥物(y224。,117,specificsite release : for oral cavity cohesion,(1)Metronidazole tablet Metronidazole 25g Carbopol 934p 50g CMCNa 50g Mg stearate 1.5g,第一百一十七頁，共一百五十二頁。j236。,第一百二十頁，共一百五十二頁。 (4)藥物本身的分子量要適中，分子量過大或太小，均不適宜。 (8)治療指數(shù)、治療范圍(f224。,第一百二十一頁，共一百五十二頁。ng)的血藥濃度，同時使藥物的釋放更加具有可預見性。 (3)注意劑型轉換，如從普通劑型轉換成控(緩)劑型或從控緩劑型換成普通劑型要注意劑量問題。 (2)用藥期間不要飲酒。甚至還要發(fā)生藥物傾瀉現(xiàn)象。 我國正在不斷引進開發(fā)新產(chǎn)品，控緩制劑將以他獨特的優(yōu)勢給醫(yī)藥工業(yè)帶來良好的效益，也將給人們帶來高質量的醫(yī)療(yīli225。i)外評價,在緩釋制劑的評價中，一個根本的問題就是，要保證所實施研究的劑型平安有效。,第一百二十七頁，共一百五十二頁。,129,下述指導原那么可用于評價原料藥，以及有關(yǒuguān)緩釋劑型研究的設計和評價。而且還需要另外的理化信息，如多晶型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，穩(wěn)定性等，以及在不同生理環(huán)境條件下，控制活性藥物釋放(sh236。,第一百三十頁，共一百五十二頁。,第一百三十一頁，共一百五十二頁。食物的影響也很重要，應予研究。xi224。,134,(3)積蓄性。 (7)年齡(ni225。 (9)以時間作為函數(shù)而顯著變化的較窄的治療指數(shù)或臨床反響。 另外，應評價血漿濃度和效應之間的平衡時間 (The Equilibration Time)的特征。)的全效劑量(Dosedumping)，這些濃度反響關系應充分描述，以便于合理預測平安范圍。,137,二、劑型評價 理化性質 用于標志存在于劑型中或在劑型中能識別的活性藥物理化性質的變量，應該與原料藥相同。 在水中不溶的配方需要另外再加硫酸月桂酯鈉或其它外表活性劑。至少要有： (1) 對緩釋制劑的每一濃度的單劑量的交叉研究。在此情況下，用最高劑量的單劑量(交叉)及多劑量穩(wěn)態(tài)研究即可。,第一百三十九頁，共一百五十二頁。 如果沒有進行臨床試驗而進行審批，建議要有管理機構的預審以確保對此類審批有足夠的數(shù)據(jù)資料。ng)的劑型；高脂飲食(或能引起最大干擾的其他類型飲食)同時攝入的緩釋劑型。 如飲食對生物利用度的速度或程度(AUC、Cmax和Tmax)沒有顯著影響，就不需要額外(233。,143,如果發(fā)現(xiàn)生物利用度的顯著性差異，就要確定食物如何影響緩釋劑型，以及食－藥與時間的關系。,144,緩釋制劑(zh236。,第一百四十四頁，共一百五十二頁。ng)變化，或與劑型無關的食物作用。o)用藥物溶液(或速釋制劑)進行的單劑量交叉研究來確定食物影響的原因。,147,(2) 服藥時間對食—藥效果的影響應由如下處置條件下的四種交叉研究(y225。y242。nɡ w224。i)的食物組成。 評價特殊藥物及藥物釋放系統(tǒng)(如，在多劑量研究中)，應在次日早飯后取血樣，然后第二次給藥。j236。ir243。為了防止藥物在胃內失活或對胃的刺激性，可制成口服小腸釋藥系統(tǒng)。oy236。151,第一百五十二頁，共一百五十二頁。但是只有通過觀察藥物體內藥效動力學或藥代動力學，才可以正確評價其平安性和有效性。oy236。片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成。,第一百五十一頁，共一百五十二頁。,第一百五十頁，共一百五十二頁。,150,(5) 應該監(jiān)控(jiān k242。在這種情況下，應考慮另外(l236。,第一百四十八頁，共一百五十二頁。,第一百四十七頁，共一百五十二頁。 如果食物有影響，就可得出結論：與劑型無關。,146,例如藥物從胃腸道吸收的變化或與吸收無關的藥物處置的變化(如：分布或消除)。即：與食物有關的藥物釋放(sh236。)應確定藥物的吸收功能，這有助于開發(fā)適當?shù)捏w外溶出度試驗。nɡ fǎ)項中規(guī)定與飲食有關的服藥特殊條件；其次，提供與速釋制劑比照的緩釋制劑吸收情況的有關信息。i)的食物效應研究。,142,(2) 食物影響的研究應包括服藥時控制液體攝入(如6~8盎司)及溫度(如環(huán)境)等。,141,(1) 單劑量的交叉研究應包括如下處置：禁食條件下攝入的緩釋劑型；禁食條件下可快速利用(l236。o)的。j249。,第一百三十八頁，共一百五十二頁。,138,藥代學性質 應進行藥代動力學研究的類型是：了解活性藥物及其臨床藥代學和生物藥劑學的性質，以及(yǐj237。 y236。 如果沒有這些數(shù)據(jù)，緩釋制劑的臨床試驗就應同時用藥代－藥效學的方法來進行。,136,如果能出現(xiàn)緩釋制劑(zh236。,135,藥效學性質 在開發(fā)緩釋制劑前，應收集如下信息(x236。ng)，性別，種族及有關疾病的影響。 (5)腸肝循環(huán)。 (2)可能出現(xiàn)的劑量或濃度范圍內的線性或非線性特征。,133,體內處置性質 說明緩釋制劑活性藥物的生理處置過程所需的資料也應包括此藥在速釋制劑中測得的信息。n shēn)利用度的減少。)活性藥物的吸收情況，并將其作為評價緩釋制劑吸收特征的參考。ng)的其他參數(shù)。,第一百二十九頁，共一百五十二頁。而且，當藥物或活性代謝物的血漿濃度和臨床反響〔治療作用和不良反響〕之間的關系已經(jīng)明確時，就有可能僅利用血藥濃度資料來作為將緩釋制劑代替速釋制劑的根底。ch233。,第一百二十六頁，共一百五十二頁。,126,目前緩釋和控釋制劑的品種、 劑型、種類和數(shù)量還不太多。i chū)，這是正常現(xiàn)象。,第一百二十四頁，共一百五十二頁。,124,但在臨床應用中仍有要注意的問題： 醫(yī)生(yīshēng)在用藥中 (1)要警惕藥物突然釋放。,第一百二十二頁，共一百五十二頁。i)要窄。 (6)首過效應要低，或無首過效應。 (2)一定是水溶性藥物。j236。,119,END,第一百一十九頁，共一百五十二頁。)，如奧沙拉嗪(Olsalazine)，巴柳氮(Balsalazide)等。 前體藥物(y224。,115,(3)生物降解型OCDDS： 結腸中細菌的含量要比胃和小腸中多得多，生物降解型系統(tǒng)(x236。,114,(2)pH敏感型OCDDS： 利用在結腸較高 pH值環(huán)境下溶解的 pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹酯，醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結腸部位釋放發(fā)揮療效。i)具有一定時滯的時間控制型制劑，即口服后512h開始釋放藥物，可達結腸靶向轉運的目的。 因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次制劑的開發(fā)具有指導意義。)等； (2)結腸給藥可防止首過效應；,第一百一十頁，共一百五十二頁。ng)的生理環(huán)境比較，結腸的轉運時間較長，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加，這種生理環(huán)境對結腸定位釋藥很有利，而且結腸定位釋藥可延遲藥物吸收時間，對于受時間節(jié)律影響的疾病，如哮喘，高血壓等有一定意義。ng)部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結腸釋藥的制劑。 由于胃排空時間的影響，僅應用控制釋藥系統(tǒng)的時滯不一定完全到達小腸定位釋藥的目的，可將控制釋藥時間的技術和采用腸包衣技術結合，以保證藥物只在小腸釋放。,107,可根據(jù)要求，選用適宜 pH范圍溶解的聚合物。,106,(二)口服小腸釋藥系統(tǒng) 為了防止(f225。n)約20%，下段約18%，同時具緩釋作用，使胃內有效濃度維持較長時間。,103,具體有胃內滯留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。,102,(一) 胃定位釋藥系統(tǒng) 胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oral stomachretained drug delivery system，OSDDS)， 對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療(zh236。,第一百頁，共一百五十二頁。,100,其目的是： (1)改善藥物在胃腸道的吸收，防止其在胃腸生理環(huán)境(hu225。)選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位， 以速釋或緩釋,控釋釋放藥物(y224。)增加至一定程度，將柱塞頂開，藥物釋放。)而成， 也可將聚乙烯甘油酯熔融澆鑄而成。,96,溶出過程是水溶性帽蓋在接觸胃液后溶解，水凝膠柱塞即吸水溶脹，一定(yīd236。ng)型柱塞由親水性凝膠組成，可采用HPMC與聚氧乙烯(PEO)，柱塞用柔性膜包衣，水可滲入，不影響膨脹(p233。ng)液體接觸時，水溶性膠囊帽溶解，定時塞遇水即膨脹，脫離膠囊體，或溶蝕，或在酶作用下降解，使儲庫中藥物快速釋出(呈脈沖式釋出)。,第九十三頁，共一百五十二頁。,第九十二頁，共一百五十二頁。ili224。nɡ sh237。nr249。,89,包衣脈沖系統(tǒng) (1)膜包衣技術 ①薄膜包衣片：可采用普通片包衣技術制成，如硫酸(li,第八十七頁，共一百五十二頁。亦稱脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時鐘(time clock)、鬧鐘(alarm clock)和時控突釋系統(tǒng)(time controlled explosive system)。,86,第二節(jié) 口服定時和定位(d236。,84,MDT vitro (hours),MRT vivo (hours),1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8,12 14 16 18 20 22 24 26 28,第八十四頁，共一百五十二頁。,83,B類相關: 系根據(jù)體內(tǐ n232。n)的參數(shù)與體外各時間釋放量相關, 故又稱點對點相關； A類相關一般是直接的線性關系。,第八十頁，共一百五十二頁。,第七十九頁，共一百五十二頁。nl236。,第