【正文】 ? 沖劑應(yīng)干燥，色澤一致，無吸潮、軟化等現(xiàn)象。 制備：提取 濾過 濃縮 加入添加劑 混勻 制粒 干燥 注意： ? 揮發(fā)性成份溶于乙醇，再均勻噴入干燥顆粒中，混勻，密閉至規(guī)定時(shí)間。 ? “翻砂”處理：量大時(shí)分出糖，經(jīng)重炒后再和藥液混合；量少時(shí)可將容器加熱，溶解即可。 注意： ? 煎膏劑應(yīng)待全部冷卻后才可分裝，密封，置陰涼干燥處。 本法加熱時(shí)間長(zhǎng)，不適于熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。 浸膏劑每 1ml相當(dāng)于原藥材 2~5g。 一般，流浸膏每 1ml相當(dāng)于原藥材 1g。如甘草流浸膏。 含有毒劇藥品的酊劑，每 100ml相當(dāng)于原藥材 10g；其它酊劑，每 100ml相當(dāng)于原藥材 20g。 制備： 冷浸法、熱浸法、滲漉法和回流法等。 制備：提取 精制 濃縮 加添加劑 濾過 分裝 滅菌 常用添加劑： 矯味劑：如單糖漿、蜂蜜等 抑菌劑：如苯甲酸鈉、山梨酸等，單甘酯、丙酸鈣等 抗氧劑 著色劑 2022/10/23 129 三、酒劑 (medicinal liquor) 系指藥材用蒸餾 酒 浸取的澄清的液體制劑，亦稱藥酒，如國(guó)公灑。單劑量包裝的合劑稱為口服液。 ?缺點(diǎn)：易發(fā)霉變質(zhì)，不能久貯，必須臨時(shí)配制。 ?服用劑量和時(shí)間不定或宜冷服者又稱“飲”。 強(qiáng)化浸出法 附加外力以加速浸出過程的方法。 常用 CO2。 ?特別適用于劇、毒、有效成分含量較低及貴重藥材。 2022/10/23 122 TQ系列多能提取罐 2022/10/23 123 （三） 滲漉法 ?將藥材粗粉填裝于滲漉器內(nèi)，在藥粉上添加溶劑，使其滲過藥粉，自下部流出浸出液的一種浸出方法。 ?特點(diǎn)是浸出溶劑多，方法簡(jiǎn)便。 ?將溶劑分次加入，有利提高濃度梯度，減少藥渣吸附浸出液所致的有效成分損失。但浸出液雜質(zhì)多，進(jìn)一步純化麻煩。 ４、 浸出壓力 ： 加壓可加速藥材的浸潤(rùn)過程，縮短時(shí)間。一般低于浸出溶劑沸點(diǎn)即可。 ２、 浸出溫度 ： T增大， D增大，有利擴(kuò)散。 2022/10/23 117 一般藥材的浸出過程包括以下階段： 浸潤(rùn) ：溶劑附著在粉粒表面使之潤(rùn)濕，通過毛細(xì)管和細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)． 溶解：溶劑進(jìn)入細(xì)胞后溶解其可溶性成分． 擴(kuò)散 ：符合 Fick’s第一擴(kuò)散方程： 置換 ：攪拌或換新鮮溶劑保持最大濃度梯度． 2022/10/23 118 （二）影響浸出的主要因素 藥材的粉碎粒度 ： 面積越大擴(kuò)散速度越快，越有利于浸出。 含醇量 浸出成分 ＞ 90% 揮發(fā)油、有機(jī)酸、內(nèi)酯、樹脂 50～ 70% 生物堿類、甙類 ＜ 50% 蒽醌類 2022/10/23 116 二 浸出原理與浸出方法 一、浸出原理 （一）浸出過程 :系指溶劑進(jìn)入細(xì)胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全部過程，系以擴(kuò)散原理為基礎(chǔ)。為增加效果，可應(yīng)用浸出輔助劑。 (3)提高有效成分的濃度，減少劑量，便于服用。 2022/10/23 112 二、浸出制劑的特點(diǎn) 藥材成分與浸出關(guān)系： 植物藥材的成份可分為： ? 有效成份 ： 中草藥中起主要藥效的物質(zhì)，如生物堿、甙類、揮發(fā)油等 ? 輔助成份 ： 本身無特殊療效而能增強(qiáng)或緩和有效成份作用的物質(zhì)或有利于有效成份的浸出或抑制有效成份的分解的物質(zhì)，如皂甙、有機(jī)酸、蛋白質(zhì)等 ? 無效成份 ： 本身無治療作用的物質(zhì)，如脂肪、糖類、淀粉、粘液質(zhì)等 ? 組織物質(zhì) ： 一些構(gòu)成藥材細(xì)胞或不溶性物質(zhì)，如纖維素、栓皮等 2022/10/23 113 浸出原則： 在浸出過程中，應(yīng)最大限度的浸出有效成份和輔助成份，而盡量除去無效成份和組織物質(zhì)。 現(xiàn)代科技的運(yùn)用： ? 驗(yàn)證療效 、研究有效組分，建立質(zhì)量控制指標(biāo)。 2022/10/23 109 擴(kuò)充資料 2022/10/23 110 清熱解毒軟膠囊 北蟲草補(bǔ)腎滴丸 痛風(fēng)消 鴉膽子油乳注射液 生脈注射液 雙黃連口服液 2022/10/23 111 中藥傳統(tǒng)劑型：膏、丹、膠、 茶、錠、灸、丸、散、線、條、棒、酒、露、酊、湯、飲、煎等。 ? 中藥制劑包括中藥成方制劑、中成藥、協(xié)定處方制劑及單味藥制劑等。 ? 中藥制劑系根據(jù) 《 中華人民共和國(guó)藥典 》 、衛(wèi)生部 《 藥品標(biāo)準(zhǔn) m。m； 大單室脂質(zhì)體 (LUV）：粒徑在 ～ l 181。 處方和工藝條件的影響 溫濕度的影響 2022/10/23 99 脂質(zhì)體 一、脂質(zhì)體的發(fā)現(xiàn)概況 ? 磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為 4nm（ 1956年英國(guó)學(xué)者 Bangham和 Standish用電鏡觀察發(fā)現(xiàn)） ? 脂質(zhì)體 iv → 主要在肝、脾、肺和骨髓等 組織器官中積蓄 （ RES吞噬 → 被動(dòng)靶向性） 2022/10/23 100 ? 1971年英國(guó) Rymen等人首次將脂質(zhì)體作為藥物載體； 作為 最先用于臨床的藥物靶向載體 ，脂質(zhì)體在納米載體研究方面具有 舉足輕重 的地位。因此，在我們進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)該考慮空心膠囊的影響因素 … ? 膠囊在貯存期間出現(xiàn) 崩解度不合格或溶出度降低 的原因之一是空心膠囊的質(zhì)量造成的。 ? 明膠是 空心 膠囊的主成分。必要時(shí)可加入適量 致 孔劑。 流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸， 該方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產(chǎn)。 2022/10/23 96 緩、控釋膠囊的工藝和設(shè)備 包衣鍋制丸包衣 此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。 ? 制成小丸可改善藥物的某些性質(zhì)，如成丸后流動(dòng)性好，不易破碎等，并可作為制備片劑、膠囊劑、顆粒劑等的基礎(chǔ)。 ? 吸收具有良好的重現(xiàn)性 。 累積釋放度 90% 實(shí)際接近全溶出 布洛芬緩釋膠囊釋放度標(biāo)準(zhǔn) 2022/10/23 95 緩控釋小丸組成緩控釋膠囊 的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn) ? 通過幾種 不同釋藥速率的小丸組合 ， 可獲得理想的釋藥速率 ，取得預(yù)期的血藥濃度，并能維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間，避免對(duì)胃粘膜的刺激等不良反應(yīng) 。 2022/10/23 94 ? 復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊釋放度標(biāo)準(zhǔn) 每粒含鹽酸偽麻黃堿 90毫克 。 ? 最后取樣時(shí)間點(diǎn)用于考察釋藥是否基本完全 ? 對(duì)于控釋制劑，應(yīng)選擇至少 5個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn) ，而其釋放曲線應(yīng)基本符合零級(jí)釋放的要求 2022/10/23 93 ? 大部分緩釋制劑給藥系統(tǒng)在胃腸道都要經(jīng)歷胃、小腸、結(jié)腸等主要吸收部位，并在這些腸段釋放藥物，使藥物在各個(gè)吸收部位保持一定的濃度。 ? 2022版藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)取樣時(shí)間點(diǎn)的要求 ? 緩釋制劑至少選三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn) ， 但未作百分釋放度的具體要求 ? 第一點(diǎn)的選擇鑒于考察藥物是否有突釋現(xiàn)象，此外對(duì)某些藥物而言，也考察血藥濃度能否達(dá)到最低治療窗水平。 ? 一些 特殊藥物的劑量一般并不固定 ，如硫酸嗎啡緩釋片（路泰，規(guī)格 10 mg, 30 mg），其劑量應(yīng)根據(jù)患者疼痛的嚴(yán)重程度和個(gè)體差異，從 10 mg/次， 30 mg/次，逐步遞增至最大劑量 120 mg/次， 2 次 /日，而其普通片劑（規(guī)格：5 mg， 10 mg） 5～ 10 mg/次， 4~6 次 /日； 2022/10/23 90 制成緩控釋制劑的目的 ? 降低毒性和不良反應(yīng) 如鹽酸二甲雙胍緩釋片、阿司匹林緩釋膠囊、煙酸緩釋片、布洛芬緩釋膠囊、硫酸嗎啡緩釋片、 頭孢氨芐緩釋膠囊、雷公藤緩釋片、茶堿緩釋片、吲哚美辛緩釋膠囊、酒石酸美托洛爾緩釋片、鹽酸曲馬多緩釋片、硝基咪唑緩釋片、 5單硝酸異山梨酯等； ? 提高藥物療效，降低給藥次數(shù) 的緩控釋制劑有硝苯地平緩釋片、時(shí)間依賴型抗生素等， ? 降毒、增效 雙重目的的緩控釋制劑有萘普生鈉緩釋片、硫酸沙丁胺醇緩釋片、格列奇特、地爾硫卓等。 ? 大多數(shù) 緩控釋制劑的 給藥次數(shù) 較普通制劑都有所減少 ，但一些特殊藥物，如奧美拉唑，其緩釋制劑與普通制劑的 用法用量完全一致 ，其劑量差異多半是由于藥物本身的代謝特征和臨床用途的差異造成的。 2022/10/23 86 我國(guó)緩釋藥物劑型分布比例 2022/10/23 87 我國(guó)控緩釋藥品類別分布集中度 2022/10/23 88 劑量多樣性 (一 ) ? 一般來說， 口服緩控釋制劑的日劑量與普通制劑相當(dāng) ， 如原普通制劑每 4 h 服 10 mg，制備成每12 h服一次的緩釋制劑，其劑量為 30 mg；每 24 h 服一次為 60 mg。 5 包衣片 制成包衣片的緩釋制劑有硝苯啶、氨茶堿、黃連素、銀杏葉、痢速靈等。 3 胃內(nèi)漂浮片 此類緩釋制劑尤其適用于胃部慢性病的藥物或以胃黏膜十二指腸為主要吸收部位的藥物制備漂浮片美托洛爾、硫酸慶大霉素、 呋喃唑酮、雷尼替丁、 VB美歐卡霉素、復(fù)方潘生丁等。 ? 不溶性 骨架片的緩釋制劑有復(fù)方右旋麻黃堿、復(fù)方克心痛、硝酸異山梨醇酯、硫酸奎尼丁等。 ? 親水凝膠型 骨架片是將藥物均勻分散于水凝膠型骨架材料中，這種材料遇水后形成自表面至中心的溶脹，藥物自溶脹層中擴(kuò)散釋藥以達(dá)控制藥物釋放的目的 .大黃緩釋片即為此類型骨架片。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國(guó)藥典 2022版，增加了脈沖制劑。 改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書； 靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，作出審批決定。 CYD 水溶液 加藥攪拌 包合物水溶液 包合物 噴霧干燥 終產(chǎn)品 過濾 2022/10/23 73 各種工藝的比較 特點(diǎn) 飽和水溶液法 工序較多，適合實(shí)驗(yàn)室少量制備． 研磨法 操作簡(jiǎn)單，研磨程度難控制，重復(fù)性較差 冷凍干燥法 適于不易沉淀，熱不穩(wěn)定藥物．制品疏松，溶解度好，可制成注射用無菌粉末． 噴霧干燥法 適于難溶性藥物，適合大批量生產(chǎn)． 2022/10/23 74 四、影響包合的因素 ?分子大小及形狀 ?藥物的極性或締合作用 ?包和時(shí)間、溫度、制備 ?競(jìng)爭(zhēng)性影響 2022/10/23 75 ? X射線衍射法 ? 熱分析法 ? 核磁共振法 ? 紅外光譜法 ? 薄層色譜法 ? 溶出速率法