【正文】 質量標準重要性等等。 ?? 侯 XX 年 XX 月 XX 日” 當時在我上海試產第一批樣品，用我選的膠體磨細度參數(shù)與之不同，雖小改良后完全勝任連續(xù)高產生產，來試制時內容物幾乎呈透明狀，而他們配備了大型號膠體磨，主要功能參數(shù)使性能下降了。我建議定制，將物料粘度、裝量告知制造商設計制作，完全可以沒有問題的，比如 XX 就有許多藥機制造企業(yè)，但是不要“大興”的，一般真正具有自己的高壓容器制造執(zhí)照的，是基本可以信賴的，剩下的只是經濟價格問題了。 魚油 XX丸崩解度，主要原因是油質量，注意其酸堿度；第二是軟膠囊用明膠質量特殊性和其在化膠時的水解程度，注意保證實現(xiàn)我留下的 溶膠工藝 *作質量控制；第三適當增加回收膠比例；第四嚴格按我留下的溶膠工藝 (溫度、時間、程序等 )做。 關于膠囊粘，主要控制明膠質量及其在化膠時的水解程度，以及洗丸徹底、壓丸漏油丸少、撿廢丸質量和二次洗丸的質量，不妨最后可以考慮膠囊拋光時涂抹一微層非氧化性、滑爽性等的光亮保護層。 (4)目前不改變以上，則只能將就，膠體磨反復人工 *作十幾次／一料，或購置一臺球磨機 (時間長效果好，批罐料量小 )，我試驗過，很不錯但不提倡大生產使用。 (3)最好的軟膠囊混懸型料液的混料、研磨微細及同樣粘厚又流態(tài)好、不分層的設備是貝利機，速度快捷，干粉一分鐘內 一料解決，達到 300 目左右，又有冷卻控溫裝置 (0~25℃ )，保證各種怕高溫物料質量。我建議： (1)最好改配方。 我一般使用 XX 助懸劑，價格相對比較便宜；溶解稀釋劑我一般使用精制植物油，二者總體價格比公司目前使用的大大的低，效果也好，適用性也廣很多。目前使用的聚乙二醇 400、 XXX(XXX)和 XXX 作為溶解稀釋劑與助懸劑，是典型的模式化軟膠囊制備配伍，價格也高而不經濟，效果因主藥粉的化學、物理性質不同而差異很大，一概而論照搬沿用便是如此。 一．西藥混懸型軟膠囊內容物配置問題事例 下面是前幾年一家公司新藥開發(fā)后就發(fā)現(xiàn)一些生產困難的質量問題 ,主要是滲色、漏油和分層 ,有當時的也有一二個月后的 ,咨詢答復供大家參考引用，因為該問題涉及了產品配伍、內容物配制、應用設備和暫時應對 *作等，所以作一個引子來展開本章的內容。 下面是經常會遇到發(fā)生的一些問題： 1）裝量差異過大； 2）均一性差，成品標示量差異異常； 3）料管爆管和泵體咬??； 4）成品一段日子儲藏后就發(fā)生漏油； 5）膠囊時常都粘結 好了，就很小的口漏油等等。一是改良提高或進一步應用好，也會遇到外加工等需要，還有就是新品開發(fā)項目等。 第三章 軟膠囊制備內容 物配制工序工藝和設備應用 軟膠囊內容物的配制，往往是該產品開發(fā)的前沿。 8．其它： 制訂、修訂、批準、執(zhí)行等程序與內容：略。也可用純水、蒸餾水，水質標準也必須符合《中國藥典》規(guī)定。 D． XX 溶劑：必須符合《中國藥典》規(guī)定或 GB食品級規(guī)定。 B．甘油：亦名丙三醇 C3H8O3，必須符合《中國藥典》規(guī)定。 7．質量標準： 1）原輔料：藥用和食用各自對應使用。 3）貯存方法：生產即用 ， 50~60 攝氏度保溫，定點定置。按 GMP 要求執(zhí)行，一般膠液盛放的專用桶，其它均使用不銹鋼桶、盆等。 4．技術經濟的統(tǒng)計計算：略。 T．檢查電氣、蒸汽、設備設施系統(tǒng)的安全。 Q．定期殺菌消毒，一般采用熱消毒方法，但是注意呼吸器具狀 態(tài)，以防爆炸！ R．這一工序必須 2 小時內完成，否則膠水解而質量降低。電插座插入吻合，銷頭擰緊銷牢，不得帶電熱插拔！ O．正確取樣留樣一小碗，待 QC人員出正確檢驗數(shù)據(jù)。 N．移動盛膠桶應 2 人協(xié)同，調溫正確，一段時間內應回顧，以免故障而損壞膠并未能及時察覺。 L．盛膠桶是有保溫夾套，夾套內有保溫水，定期換加，另其夾套內有電氣裝置，嚴禁水沖淋、濺。兩人放膠與盛膠應密切配合，協(xié)調工作。 I．出料前應次序關閉蒸汽、攪拌、真空等，打開必要的閥等，安全規(guī)范 *作，可以直接感官檢驗膠液是否已達到要求。 G．不斷觀察膠液情況，以適當控制其水份含量。實驗證明 72℃時或以上溫度對明 膠破壞很大，膠液質量呈直斜線下降勢頭。 D．明膠粉投入，攪拌加熱。 C．準確稱取防腐劑，溶解。 4）膠液制備： A．算出應投入水量，再增加部份濃縮脫去水量，檢查設備。 G．如果網(wǎng)膠回收利用再投料，則需要特別工藝與注意。 E．執(zhí)行“雙人復核制”。 D．出料時膠液粘度必須保證 ~176。 B．明膠與甘油量之比一般為 100： 25~60（很硬 ~很軟）計算稱取膠和甘油。 2）配比稱料： A．以一臺機 4 轉 /分（軟膠囊機車速）計， 24小時連續(xù)恒定制丸，基本為 400~450kg 膠液，如果制備水平高，產品囊殼薄，則用膠少，否則就多，但是最多正常也在 600kg 膠液左右。 5)檢驗與標準：工序質量以 QA 感官檢驗為 主， QC 檢驗結果跟緊 ,按企業(yè)有關標準、工藝規(guī)程、檢驗規(guī)程和標準執(zhí)行。 3)工藝用水：系指符合標準的去離子水或純水、蒸餾水等工藝用水。 ： 1)有關網(wǎng)膠回收等： 略。根據(jù)目前大略直觀統(tǒng)計，一個月的制備（壓丸）生產，產生的網(wǎng)膠非常多，價值可觀，完全回收利用意味著只要平時一半的膠和甘油等，就可以完成此產量！可見網(wǎng)膠的100%回收提煉自身利用技術的重要性、迫切性、經濟性和技術價值！ 五．溶膠具體工藝 本介紹的工藝技術是本人在一定的工藝技術基礎上，針對大綜情況和多年來諸多企業(yè)生產的實踐證明行之有效的，在此奉獻給大家，供一般溶膠 *作工藝使用，也為簡約敘述，以作參考。 色素產品的網(wǎng)膠應該完全可以 100%回收利用的，只是回收工藝各有千秋。目前如果外企業(yè)有，是流失。 MARK II和 RJNJ 2型以及類似型號的軟膠囊機制備軟膠囊，包括 150、17 180 等系列，在制備產品的同時，必定產生大量的網(wǎng)膠，其量基本 150 型要達到每次膠液量的 50~60%左右， 17 180 系列的確要少些，但不是簡單地與一轉的產品數(shù)目增加率而同比下降，但確實降低。 此主題相關圖片如下： ▲無手孔的一國產真空冷凝器 實際，目前以上描述的所謂現(xiàn)代式，還沒有將其本原理功能發(fā)揮到周全，還有待于發(fā)現(xiàn)改進，尤其是以明膠與膠液的理化特性和我們所需要的膠液質量為中心，設備隨產品和工藝需要走 ,來挖 掘其潛力實在必要。 此主題相關圖片如下： ▲一種國產立式熱水罐 還應注意的是，真空緩沖罐應開手空。如此往復，真空效果勉強，溶膠時間大概主要都由于此而長，為了維持一定時間脫泡，不得不加熱膠液到 80攝氏度甚至于 90 攝氏度等等，如此膠液受破壞程度可想而知！所以，好多企業(yè) 需要高級或更高級的膠，來補償如此水解降低膠凍力和粘度的損失，軟癱丸在機頭上出現(xiàn)的機率必定就多。 此主題相關圖片如下： ▲溶膠底部出料 ,膠液過濾 循環(huán)熱水加熱有一現(xiàn)象，就是真空狀況下無法定溫，即保持膠液溫度恒定。緩沖罐應配冷卻系統(tǒng)，并注意真空排氣 (汽 )速度流量和交換有效面積及冷卻源。溶膠罐本身配觀察視鏡和燈鏡，有真空壓力表、安全閥、溫度計等。使用一高或半高平臺，上固定一夾套矮胖形帶電動機、減速器、攪拌器的溶膠罐，有300~1000 立升容積的不等，夾層使用熱水或蒸器，極其個別使用電熱加熱形式。 值得參考的是，看到有些國外使用如同膠液保溫桶大小的敞口罐，一排并列擱置在同一 *作平臺上，夾套電熱加熱控制，上部使用插入式電動攪拌器，上部投料，下部出膠流入膠液保溫桶。再發(fā)展到使用通用夾層敞口鍋，用支架腳擱置在地面，使用蒸汽夾套加熱或夾套內注水或油用電熱棒加熱，手工攪拌或者上置固定或插入式電動攪拌器具，底部自然出料。而現(xiàn)代式主要是上開口投料密閉夾套加熱罐、機械攪拌整體配置，使用真空機組等輔助設備主動脫泡等方式。 軟膠囊機溶膠的工藝 *作，從發(fā)展階段的一定角度而非科學定義來看，大致主要可分傳統(tǒng)式和現(xiàn)代式 (借用詞 )。所以，考慮以上因素外，還得注意 pH值。酸（不要與烯酸油脂混淆）、胺、堿和水溶性重金屬鹽類等應避免，由于它們能比較強烈或明顯地改變軟膠囊的許多特征特性類的原因，包括水解、溶化和變性。 一般投料都以水 :明膠 =100:100，但是不同工藝（溫度時間等）和不同溶膠設備（包括真空度等），甚至于不同產品（如透明與遮光型產品等），也必須相應作出配方與工藝的對應同步調整。 軟膠 囊成丸質量也跟干明膠與水的重量比例息息相關。 值得注意的是南方以甘油 :明膠 =25:100 制備成軟膠囊時，在南方沒有問題，而冬季產品儲運在北方，往往冷爆產生“油眼睛”破損現(xiàn)象?？吹竭^甘油 :明膠 =180:100 的介紹，得到的成品非常柔軟，但沒有試過，估計制丸比較困難。 軟膠囊軟硬度與干明膠、增塑劑之間的重量比例直接有關。 軟膠囊用膠基本上以明膠為主，增塑劑以甘油為代表，水則以去離子水或純水以上為好，一般城市飲用水由于含有氯離子和其它成分，對明膠有反作用或不符合藥典及出口標準等。 在一次幫助調機時，就遇到他們采購的 2袋明膠，溶膠時幾乎全海綿層，沒法脫泡，追加水后經 8小時才分層，壓丸已經難以成型，更沒法洗去罐內殘膠！海綿型膠末竟然 2 小時 76攝氏度水不能洗去，再用 2%濃度氫氧化鈉 4 小時也不行； 96 攝氏度！還是沒法將膠泡沫團和罐壁洗滌去。所以溶膠工天天與膠打交道，必須認真、仔細、分析揣摩并總結提高， 具備一定的技術技能，尤其對自己產出的膠液中間體質量心中有數(shù)，要知道自己的產品對制丸工序來講，是否順利 ,機速、質量和收得率多少等心中有譜。 看到有些貼子問什么膠好使 ,使我聯(lián)想提出一個經驗觀點 ,供大家參考。 ℃范圍內甚至更窄，否則在不提高噴體溫度情況下，機速調快或調慢 ~ 轉 /分都是不影響出丸的，最怕無論速度如何快慢 ,都不能找到噴體合適的溫度點范圍，或找到了卻噴 體溫度比正常要明顯高 ,否則就漏油，丸形也差，動不動就漏幾粒等等，始終沒法穩(wěn)定生產。 由于“假”膠的特性是明膠供應商未必真正知道軟膠囊制備用膠的技術質量參數(shù)所自我清楚的為提高等級賣個好價錢的原因，所以如果你得到一批粘度在 度，凍力又不標注， pH 值在 ~ 值之外的 ,根據(jù)目前明膠廠的生產工藝 ,第一初步可以懷疑是摻和 膠；第二再檢測或試驗，從各種現(xiàn)象和數(shù)據(jù)等實際結果，可以判定是否問題膠或是否適合用于軟膠囊制備。 由于好多一些使用單位對明膠不十分清楚，對軟膠囊制備工藝用膠也不甚了解，或由于檢測等條件所限，往往說不清所以然，只能采取用了再說，遇到麻煩也就不斷換一家膠來試試，始終處于不穩(wěn)定狀態(tài)。這與我國經濟發(fā)展戰(zhàn)略與形勢有關，再加上原料等因素，仍然保持生產并講求質量的就那么幾家，經濟基礎與中國市場經濟的產物。這三點往往可以初步判斷該批膠是否假性和軟膠囊制備的適用度！ 再進一步通過檢測和試驗，可以判定是否摻和膠等。主要指標有：粘度、凝凍能力、含水量、透明度等，并保證產出的膠液中間體的微生物在控制之內。而該工序質量的好壞已經一半或大半決定了該批膠的產量完成情況（生產速度效率、機頭順利與否，廢品率多少等）。其實這是一個誤區(qū)！之所以絕大多數(shù)我了解的企業(yè)，都是車速停留在 3轉 /分左右而上不去？幾乎難以看到常年 4轉 /分以上的轉速，其實，溶膠工序的工藝技術水平和質量水平限制所為。對平模和軟膠囊滴丸就不予以敘說了。 然而，對我國絕大多數(shù)軟膠囊制備的企業(yè)來說，在軟膠囊制備這個領域，都還比較年輕，在軟膠囊制備技術問題上，認識與應用等還存在著一定的差異與相當距離，迫切需要交流與取得經驗，以提高并鞏固自己的軟膠囊制備技術水平。 這時 期，對軟膠囊產品及種類來講，是極大豐富又多種多樣的發(fā)展，產品遍及在國內與國際，軟膠囊制備技術從此也有了一個質的大飛躍，也是常規(guī)軟膠囊制備工藝成熟和混懸型等制備工藝日趨進步的時期。目前國內軟膠囊機的銷售制造商已經比較多，基本都是從 1998~2020 年間涌現(xiàn)出第二批，再到目前又步入了一批新的設備制造商，形成了幾乎是戰(zhàn)國時代。 應當說從上世紀 90 年代始，我國的軟膠囊制備開始了一個新局面，制備設備和制備軟膠囊的企業(yè)像雨后春筍，快速增加，軟膠囊的生產企業(yè)幾乎遍布全國各地，但是軟膠囊的設備制造企業(yè)基本是南北格局為主，即北是北京航天工業(yè)部十五 研究所的北京天民高科技公司和南是上海延安制藥廠機械分廠一統(tǒng)天下，并都發(fā)展了出口貿易。 上海延安制藥廠緊接著北京航天工業(yè)部十五 研究所后推出自己成立的機械分廠制造的 2 型滾模式全自動軟膠囊機。 上世紀 80 年代，我國從國外引進了第一批滾模式全自動軟膠囊機，主要是 MARK II 型機。 此主題相關圖片