【文章內(nèi)容簡介】 雙人復(fù)核 雙人復(fù)核 || | | | 水 清潔劑 |投料 配液 | | | | || | 清潔消毒濃縮鍋 溶膠濃縮 | | | | | 感官檢測| | 合格| 不合格 | 過濾 清潔劑 | | | | 膠液保溫 清潔消毒膠液保溫桶 水 | | 回收處理 網(wǎng)膠廢丸 壓丸工序 廢入脫模劑 回收處理 | || 下工序 3． *作過程與工藝條件及技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生、勞動保護： 1）準備工作：略。 2）配比稱料： A．以一臺機 4 轉(zhuǎn) /分（軟膠囊機車速）計， 24小時連續(xù)恒定制丸，基本為 400~450kg 膠液，如果制備水平高，產(chǎn)品囊殼薄，則用膠少，否則就多，但是最多正常也在 600kg 膠液左右。故一班 8小時生產(chǎn)，基本以 150kg 膠液為準。 B．明膠與甘油量之比一般為 100： 25~60（很硬 ~很軟）計算稱取膠和甘油。 C．防腐劑量按工藝標準計算稱取。 D．出料時膠液粘度必須保證 ~176。 E，含水量為 47～ 49%。 E．執(zhí)行“雙人復(fù)核制”。 F．及時記錄 。 G．如果網(wǎng)膠回收利用再投料，則需要特別工藝與注意。 3）網(wǎng)膠回收處理：略。 4）膠液制備： A．算出應(yīng)投入水量，再增加部份濃縮脫去水量，檢查設(shè)備。 B．在水先預(yù)熱。 C．準確稱取防腐劑，溶解。注意投入時機，尤其是根據(jù)防腐劑理化特性！一股腦 *作就不正確。 D．明膠粉投入，攪拌加熱。注意真空 *作的時機與作用！ E．蒸汽壓力必須低于 ，保證使?jié)饪s鍋內(nèi)膠液溫度不超過 70℃。實驗證明 72℃時或以上溫度對明 膠破壞很大，膠液質(zhì)量呈直斜線下降勢頭。 F．真空脫泡等，保持溫度一定時間。 G．不斷觀察膠液情況，以適當(dāng)控制其水份含量。 H．出料溫度掌握在 60℃為宜。 I．出料前應(yīng)次序關(guān)閉蒸汽、攪拌、真空等，打開必要的閥等，安全規(guī)范 *作，可以直接感官檢驗?zāi)z液是否已達到要求。 J．出料過濾。兩人放膠與盛膠應(yīng)密切配合，協(xié)調(diào)工作。 K．如空壓出料，得壓縮空氣泵開啟前檢查貯氣罐，積水必須放盡，其它不必要管路必須關(guān)閉，壓力控制在 大氣壓內(nèi)。 L．盛膠桶是有保溫夾套，夾套內(nèi)有保溫水，定期換加，另其夾套內(nèi)有電氣裝置，嚴禁水沖淋、濺。 M．盛膠桶在盛膠前應(yīng)潔凈衛(wèi)生，關(guān)閉底出料考克去盛膠液。 N．移動盛膠桶應(yīng) 2 人協(xié)同，調(diào)溫正確，一段時間內(nèi)應(yīng)回顧，以免故障而損壞膠并未能及時察覺。用前也應(yīng)檢查狀態(tài)安全完好。電插座插入吻合，銷頭擰緊銷牢，不得帶電熱插拔！ O．正確取樣留樣一小碗，待 QC人員出正確檢驗數(shù)據(jù)。 P．所有設(shè)備器具用后應(yīng)立即清理清洗。 Q．定期殺菌消毒，一般采用熱消毒方法，但是注意呼吸器具狀 態(tài)，以防爆炸！ R．這一工序必須 2 小時內(nèi)完成，否則膠水解而質(zhì)量降低。 S．全過程及時、正確、完整、整潔、規(guī)范地做好生產(chǎn)原始記錄。 T．檢查電氣、蒸汽、設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)的安全。 U．結(jié)束。 4．技術(shù)經(jīng)濟的統(tǒng)計計算：略。 5．包裝盛器、標志與貯存方法： 1）包裝容器：即盛器。按 GMP 要求執(zhí)行，一般膠液盛放的專用桶，其它均使用不銹鋼桶、盆等。 2）標志：必須按 GMP 規(guī)范要求標志，標明待回收、經(jīng)回收等。 3）貯存方法：生產(chǎn)即用 ， 50~60 攝氏度保溫，定點定置。 6．主要勞動組織和崗位定員： 1） *作工： 2人； 2）工藝技術(shù)員和質(zhì)量員： 1~2 人； 3）其他：略。 7．質(zhì)量標準： 1）原輔料：藥用和食用各自對應(yīng)使用。 A．明膠：一級和二級藥用或食品級明膠粉（袋裝），必須相應(yīng)符合《中國藥典》規(guī)定或 GB食品級規(guī)定。 B．甘油：亦名丙三醇 C3H8O3，必須符合《中國藥典》規(guī)定。 C． XX 防腐劑：必須符合《中國藥典》規(guī)定或 GB 食品級規(guī)定。 D． XX 溶劑：必須符合《中國藥典》規(guī)定或 GB食品級規(guī)定。 E．制膠工藝用水：去離子水，水質(zhì)應(yīng)相應(yīng)符合企業(yè)質(zhì)量標準規(guī)定。也可用純水、蒸餾水，水質(zhì)標準也必須符合《中國藥典》規(guī)定。 F．其它，包括中間體檢驗等，見各自產(chǎn)品各自公司有關(guān)規(guī)章制度，略。 8．其它： 制訂、修訂、批準、執(zhí)行等程序與內(nèi)容：略。 值得注意的是 ,平模、無縫滴丸（還有機械和變頻之分）與滾模式軟膠囊制備用膠液，其工藝質(zhì)量要求有區(qū)別，不能照搬照用，應(yīng)區(qū)別標準要求和具體工藝路線參數(shù)等。 第三章 軟膠囊制備內(nèi)容 物配制工序工藝和設(shè)備應(yīng)用 軟膠囊內(nèi)容物的配制，往往是該產(chǎn)品開發(fā)的前沿。但對于非研發(fā)單位的生產(chǎn)制備型企業(yè)，有時也時常遇到此問題。一是改良提高或進一步應(yīng)用好，也會遇到外加工等需要，還有就是新品開發(fā)項目等。但我人為配伍處方問題是科研部門的事，如何順利成功軟膠囊制備，卻第一線的輔助配伍經(jīng)驗不能忽視。 下面是經(jīng)常會遇到發(fā)生的一些問題： 1）裝量差異過大； 2）均一性差，成品標示量差異異常； 3）料管爆管和泵體咬住； 4）成品一段日子儲藏后就發(fā)生漏油； 5）膠囊時常都粘結(jié) 好了，就很小的口漏油等等。 排除設(shè)備和 *作原因的話，基本上都屬于產(chǎn)品原始設(shè)計配伍時，就存在缺陷。 一．西藥混懸型軟膠囊內(nèi)容物配置問題事例 下面是前幾年一家公司新藥開發(fā)后就發(fā)現(xiàn)一些生產(chǎn)困難的質(zhì)量問題 ,主要是滲色、漏油和分層 ,有當(dāng)時的也有一二個月后的 ,咨詢答復(fù)供大家參考引用，因為該問題涉及了產(chǎn)品配伍、內(nèi)容物配制、應(yīng)用設(shè)備和暫時應(yīng)對 *作等，所以作一個引子來展開本章的內(nèi)容。引用如下： “小 X：傳真件收到，對于 5點問題，答復(fù)如下： 公司 XX 藥內(nèi)容物 (混懸液 )容易分層，主要問題在于助 懸劑的選型。目前使用的聚乙二醇 400、 XXX(XXX)和 XXX 作為溶解稀釋劑與助懸劑，是典型的模式化軟膠囊制備配伍，價格也高而不經(jīng)濟，效果因主藥粉的化學(xué)、物理性質(zhì)不同而差異很大，一概而論照搬沿用便是如此。不過，以此配伍，效果也不應(yīng)如此之差。 我一般使用 XX 助懸劑，價格相對比較便宜；溶解稀釋劑我一般使用精制植物油，二者總體價格比公司目前使用的大大的低，效果也好，適用性也廣很多。 公司 XX藥內(nèi)容物 (混懸液 )容易分層，另一個主要原因在于膠體磨實際性能沒有達到技術(shù)要求，因為同樣的配方，公司的第一、二 批試驗產(chǎn)品就是成功的，呈色幾乎通透，看不見粉?；鞈遥饕褪俏疫x型的膠體磨是管出料可循環(huán)研磨的，性能參數(shù)也相差懸殊，實際使用性能絕對高于公司目前設(shè)備部門購置目前使用的 1倍，就好比同樣都是汽車，奔馳與夏利是兩碼事 —— 雖然一看都是轎車。我建議： (1)最好改配方。 (2)更新膠體磨，使用質(zhì)量、品牌佳的，實際性能好，又是料斗液封上進料，下管出料可循環(huán)研磨的，效果必定大大改觀或扭轉(zhuǎn)。 (3)最好的軟膠囊混懸型料液的混料、研磨微細及同樣粘厚又流態(tài)好、不分層的設(shè)備是貝利機，速度快捷，干粉一分鐘內(nèi) 一料解決，達到 300 目左右，又有冷卻控溫裝置 (0~25℃ )，保證各種怕高溫物料質(zhì)量。我在目前上海華海藥業(yè)二期工程新廠就首選配置了兩臺。 (4)目前不改變以上，則只能將就，膠體磨反復(fù)人工 *作十幾次／一料，或購置一臺球磨機 (時間長效果好，批罐料量小 )，我試驗過，很不錯但不提倡大生產(chǎn)使用。 ，原因有二： (1)同以上第一點，是 XX 目前使用的膠體磨實際性能沒有達到技術(shù)要求； (2)化膠投料前必須按料液處理的方法一樣，將增塑劑 XX 與遮光劑 XX以 2： 1 比例混 合配料，先膠體磨反復(fù) 14次以上處理，達到 100 目篩完全可過，在化膠投料時使用，一般當(dāng)天出料， 12 小時內(nèi)使用，同時務(wù)必注意保證其在膠液中的均勻性。 關(guān)于膠囊粘，主要控制明膠質(zhì)量及其在化膠時的水解程度，以及洗丸徹底、壓丸漏油丸少、撿廢丸質(zhì)量和二次洗丸的質(zhì)量，不妨最后可以考慮膠囊拋光時涂抹一微層非氧化性、滑爽性等的光亮保護層。不過采用泡罩成型包裝，此問題會相對掩蓋，不太明顯。 魚油 XX丸崩解度，主要原因是油質(zhì)量，注意其酸堿度；第二是軟膠囊用明膠質(zhì)量特殊性和其在化膠時的水解程度，注意保證實現(xiàn)我留下的 溶膠工藝 *作質(zhì)量控制；第三適當(dāng)增加回收膠比例；第四嚴格按我留下的溶膠工藝 (溫度、時間、程序等 )做。 公司配油間配置的磁力攪拌鍋，忽視扭力參數(shù)是設(shè)計時的失誤，當(dāng)時他們可能考慮 GMP 認證和經(jīng)濟性，對現(xiàn)有使用性認識沒有考慮適用性（適當(dāng)廣泛性產(chǎn)品）應(yīng)用。我建議定制，將物料粘度、裝量告知制造商設(shè)計制作，完全可以沒有問題的，比如 XX 就有許多藥機制造企業(yè)，但是不要“大興”的，一般真正具有自己的高壓容器制造執(zhí)照的，是基本可以信賴的，剩下的只是經(jīng)濟價格問題了。 如果購買了貝利機，則無此必要。 ?? 侯 XX 年 XX 月 XX 日” 當(dāng)時在我上海試產(chǎn)第一批樣品，用我選的膠體磨細度參數(shù)與之不同，雖小改良后完全勝任連續(xù)高產(chǎn)生產(chǎn)，來試制時內(nèi)容物幾乎呈透明狀，而他們配備了大型號膠體磨，主要功能參數(shù)使性能下降了。所以內(nèi)外行之分是應(yīng)了解基礎(chǔ)上理解工藝是需要的。 他們的問題是： 第一 ,完全沒有考慮到膠殼上色，并且溶于內(nèi)容物稀釋劑； 第二 ,忽視了設(shè)備性能具體參數(shù)，認為越貴越大型同類設(shè)備就越好，另外出料口形式不對 ，所以料不會半透明，顆粒也大，壓丸時正好嵌在接縫線處就漏油，成品率降低，同時裝量差異和標示量均一度下降等； 第三 ,選用的助懸劑一定時間后使囊殼薄弱處變脆爆裂； 第四 ,配料罐對粘性物料的適用性沒有，或者根本沒有在選型時注意攪拌扭力與物料匹配問題； 第五 ,忽視原料油質(zhì)量標準重要性等等。 二、關(guān)于膠體磨 從外觀上來看，建議要使用膠體磨的軟膠囊制備廠家，請用 A 圖樣的，不要使用 B圖樣的設(shè)備。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲圖片 A 此主題相關(guān)圖片如下： ▲圖片 B 三．關(guān)于配油罐 綜合述事例，我們不難看出配制工序?qū)嶋H不僅僅是將現(xiàn)成內(nèi)容 物料按配方和工藝規(guī)程（ SOP）投在一起攪拌均勻就可的，往往是包括物料處理和配投。由于配投相對各自有現(xiàn)成的工藝規(guī)定等，也相對比較簡單。如純油性質(zhì)的內(nèi)容物料，一般在帶有攪拌器的密閉容器設(shè)備中 20~30 分鐘左右就達到了目的。要注意的問題是：油等內(nèi)容物料是否定溫？一些特殊物料是否像拌奶粉一樣先行溶解稀釋，再投料？是否適當(dāng)加溫？等等問題得視具體物料情況而定。對于一些特殊物料，還得注意設(shè)備選型，如是矮胖型、高立式還是臥式的等，包括攪拌形式或夾套式?？傊€應(yīng)考慮出料與軟膠囊機使用形式相匹配問題。 此主題相關(guān)圖片如下： ▲目前比較普遍使用的配油罐 四 、關(guān)于植物浸膏類內(nèi)容物配制料液 說簡單，實際絕大多數(shù)單位在開發(fā)新軟膠囊產(chǎn)品時，從配方設(shè)計時就存在了缺陷，看了幾天前面大家的貼，總覺得此章難落筆。 對于混懸型內(nèi)容物配制，主要控制細膩度、流態(tài)和均一穩(wěn)定性，即不分層。 篇幅關(guān)系插入意大利法瑪膠公司的配油設(shè)備見下圖： 此主題相關(guān)圖片如下： ▲意大利法瑪膠公司的配內(nèi)容物料液設(shè)備