【正文】 4: 沉降菌動態(tài)監(jiān)測記錄 操作間浮游菌檢測（1） 方法：生產(chǎn)操作結(jié)束，按《潔凈室浮游菌檢測標準操作規(guī)程》（SOPZL092）規(guī)定的取樣方案及檢驗方法，對關(guān)鍵功能間（灌封間層流罩、B級物品傳遞間層流罩、灌封間、B級物品傳遞間、洗瓶間、濃配間、稀配間、稱量間、活性炭處理間）動態(tài)檢測空氣中的浮游菌數(shù)。并找出操作動作與懸浮粒子超標的相關(guān)性。（2）合格標準：功能間潔凈級別標準值溫度（℃）濕度（%）灌封間B級20～2445%～60%濃配間C級18～2645%～65%稀配間C級18～2645%～65%洗瓶間C級18～3045%～75%（3）測定頻次：每2小時檢查一次附件12：溫濕度監(jiān)測記錄 操作間懸浮粒子監(jiān)測（1）評價方法按《潔凈室懸浮粒子檢測標準操作規(guī)程》（SOPZL089）檢測關(guān)鍵操作間的懸浮粒子數(shù)。（3）測定頻次關(guān)鍵區(qū)域：連續(xù)監(jiān)測并報警；其他區(qū)域：1次/2小時。附件10： B級人員更衣確認記錄 環(huán)境監(jiān)測 操作間壓差（1）驗證方法生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過程中，定期在自動空氣壓差表上讀取并記錄不同潔凈級別的空氣壓差。附件9：人員培訓及資質(zhì)確認表 無菌區(qū)域員工更衣確認檢查（1）評價方法查閱人員無菌更衣驗證，確認每位進入B級區(qū)域的員工、QA、管理人員、維修人員都能嚴格按SOP穿無菌服，已通過，并在有效期內(nèi)。 人員行為評估（1）評價方法由QA人員在驗證期間觀察每個參加生產(chǎn)操作人員的個人行為及著裝、無菌操作的規(guī)范性。（2）標準參加生產(chǎn)操作的人員均進行了規(guī)定項目的健康檢查，各項指標正常，身體健康，健康檢查結(jié)果在有效期內(nèi)。（2）標準上崗操作人員已經(jīng)接受了相關(guān)的知識及操作技術(shù)培訓，并經(jīng)考核合格。 質(zhì)量控制部（1） 負責驗證中的檢驗；（2） 負責對樣品進行培養(yǎng)、觀察；（3） 負責及時出具準確的檢驗數(shù)據(jù)。（2） 負責組織培訓崗位操作人員；（3） 負責在驗證過程中對驗證相關(guān)SOP進行確認；（1） 負責提供驗證所需相關(guān)文件或資料；（2） 負責各項驗證、操作記錄及數(shù)據(jù)的填寫；（3） 分析、評價驗證結(jié)果，整理驗證報告。（4）負責再驗證周期的確定。（2）負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證驗證方案規(guī)定項目的順利實施。 3. 范圍本驗證方案適用于本公司注射劑車間維生素B1注射液（2ml:）,批量為300L的生產(chǎn)工藝驗證。 2. 目的再通過確認的生產(chǎn)環(huán)境和工藝設備上，連續(xù)生產(chǎn)三批固定批量的維生素B1注射液（2ml：），每批300L。灌封過程通入經(jīng)除菌過濾后的氮氣保護。最后經(jīng)復核無誤后，開啟攪拌，打開小循環(huán)物料閥、回流閥，開啟物料泵回流，15分鐘后關(guān)閉回流。 （5）開啟攪拌和循環(huán)冷卻水攪拌冷卻，開啟濃配罐下部出料閥及濃配泵，濃配液經(jīng)鈦棒過濾器過濾回流至澄清；關(guān)閉攪拌及回流閥，將藥液輸入稀配罐中，濃配液過濾完后，再往濃配罐中打入100L注射用水沖洗濃配罐，經(jīng)鈦棒過濾器過濾輸入稀配罐。（2）往配液罐（ⅧSC11A）中加200L注射用水，控制溫度在35℃以下,通入氮氣。(4)填寫維生素B1注射液產(chǎn)品工藝驗證報告及證書。(2)根據(jù)驗證過程及三批產(chǎn)品的驗證結(jié)果，確認和調(diào)整工藝條件及參數(shù)。 驗證程序(1)驗證結(jié)果確定：驗證連續(xù)三批。因為新建小容量注射劑車間，此產(chǎn)品需在新的生產(chǎn)條件下連續(xù)生產(chǎn)三批，以驗證此產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。 替代： 方案起草人： 日期： 年 月 日驗證小組長： 日期： 年 月 日方案批準人： 日期： 年 月 日驗證領(lǐng)導小組部 門（崗位）簽名日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日驗證小組成員年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日58 / 82目錄1. 概述 1 背景介紹 1 驗證條件 1 驗證程序 1 工藝流程圖 1 工藝過程概述 12. 目的 13. 范圍 14. 職責 1 驗證領(lǐng)導小組 1 注射劑車間 1 質(zhì)量保證部 1 質(zhì)量控制部 15. 依據(jù) 16. 驗證前確認 1 公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設備的確認 1 儀器、儀表、衡器校驗完成確認 1 相關(guān)檢驗條件完成確認 1 公用介質(zhì)的確認 1 文件資料確認 1 人員 17. 驗證內(nèi)容 1 驗證方法 1 生產(chǎn)批量 1 批量物料清單 18. 操作步驟 1 領(lǐng)料、備料 1 配液崗位 1 洗烘瓶崗位 1 灌封崗位 1 滅菌檢漏崗位 1 燈檢崗位 1 包裝崗位 1 各工序產(chǎn)量統(tǒng)計分析 1 三批產(chǎn)品檢驗結(jié)果匯總及評價 19. 再驗證周期 110. 偏差及異常情況 111. 驗證結(jié)果的分析與評價 1 分析 1 評價 112. 附件 1 1. 概述 背景介紹產(chǎn)品說明：本產(chǎn)品依據(jù)《中國藥典》2010年版維生素B1注射液藥品標準制定的，以維生素 B1為原料生產(chǎn)的維生素B1注射液。類別：工藝驗證 方案編號： YZPVP01400部門：注射劑車間 方案頁碼：共22頁工藝驗證方案品名：維生素B1注射液規(guī)格：2ml:批量：300L版 次：168。 新訂 168。維生素B1注射液系公司常年計劃生產(chǎn)產(chǎn)品。 驗證條件生產(chǎn)該產(chǎn)品涉及到的廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、氮氣、壓縮空氣、關(guān)鍵生產(chǎn)設備確認均完成；儀器儀表衡器計量檢定、檢驗方法確認完成、物料供應商已經(jīng)評估并批準、人員健康符合要求且培訓考核合格；且該生產(chǎn)線已順利通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。如果一批出現(xiàn)嚴重偏差，應調(diào)查評估后決定是否增加一個批次驗證；如果兩批出現(xiàn)嚴重偏差，判定本次驗證失敗。(3)修改完善《維生素B1注射液(2ml:)工藝規(guī)程》（300L）及維生素B1注射液相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程。 工藝流程圖維生素B1注射液（2ml:）工藝流程及環(huán)境區(qū)域圖 工藝過程概述（1）每批300L，按處方量稱取維生素B1原料15kg,針用活性炭60g。（3）往濃配罐（ⅧSC11A）內(nèi)投入小量注射用水溶解后的維生素B1攪勻取樣檢測pH值，～，加入活性炭攪拌吸附15分鐘。（6）往稀配罐中通入氮氣，濃配液及沖洗液過濾完后，觀察稀配罐液位計顯示，將濃配罐內(nèi)冷卻注射用水經(jīng)過濾后輸送至稀配，最終定容至300L，快到配制量時，應緩慢補加，防止加入量過多。（7）稀配液經(jīng)回流取樣口取樣測定維生素B1含量和藥液pH值合格，經(jīng)一級除菌過濾，引入灌封，在灌封間經(jīng)二級過濾器過濾后進行灌封。（8）無菌灌裝、充氮、封口、滅菌、檢漏、燈檢、印字、包裝，檢驗合格后入庫。驗證其生產(chǎn)工藝流程、操作步驟的合理性；關(guān)鍵工藝參數(shù)的可行性、重現(xiàn)性；設施、設備、儀器、儀表準確性、穩(wěn)定性；生產(chǎn)過程控制方法可靠性；物料適用性和產(chǎn)品收率的穩(wěn)定性；《維生素B1注射液（2ml：）工藝規(guī)程》(300L)及其生產(chǎn)操作規(guī)程及批生產(chǎn)記錄的適用性；產(chǎn)品質(zhì)量達到規(guī)定的質(zhì)量標準并符合預定用途。 4. 職責 驗證領(lǐng)導小組（1）負責驗證方案的審批、確定驗證小組成員。（3）負責驗證數(shù)據(jù)、結(jié)果的審核及驗證報告的審批。 注射劑車間（1） 負責驗證方案、報告的起草與實施，并做好相應的記錄。 質(zhì)量保證部（1） 負責組織進行驗證；（2） 協(xié)助車間起草驗證方案和驗證報告；（3） 負責現(xiàn)場監(jiān)督驗證的實施，并收集各項驗證、試驗記錄，報驗證領(lǐng)導小組。 5. 依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《無菌藥品附錄》（2010版）《藥品GMP指南無菌藥品》（2010版）《藥品生產(chǎn)驗證指南》（2032版）《中國藥典》（2010年版二部）《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》(300L)注射劑各工序的《崗位操作規(guī)程》 6. 驗證前確認 公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設備的確認附件1：關(guān)鍵設備、公用系統(tǒng)確認一覽表 儀器、儀表、衡器校驗完成確認附件2：儀器、儀表、衡器校正一覽表 相關(guān)檢驗條件完成確認附件3：檢驗條件確認一覽表 公用介質(zhì)的確認附件4：公用介質(zhì)確認表 文件資料確認附件5：質(zhì)量標準確認表附件6：生產(chǎn)相關(guān)操作規(guī)程確認表附件7：檢驗相關(guān)操作規(guī)程確認表附件8：物料檢驗結(jié)果確認 人員 培訓（1）評價方法生產(chǎn)操作人員及檢驗人員，評價其培訓及健康檢查情況是否符合GMP及操作的要求。 健康檢查（1）評價方法查閱生產(chǎn)操作人員健康檔案，考察參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進行了健康檢查，身體健康。參加生產(chǎn)操作的人員驗證期間應無傷風、感冒、咳嗽、體表無創(chuàng)傷、無皮膚病。（2）標準所有參加生產(chǎn)的操作人員的個人行為及著裝、無菌操作均符合要求。（2）標準每位參加培養(yǎng)基無菌灌封驗證的員工都已通過無菌更衣確認，證明其穿衣過程帶來的污染在可接受范圍內(nèi)。（2）標準不同潔凈級別之間的靜壓差應≥10Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應≥10Pa，相同潔凈度級別不同功能區(qū)域（操作間）之間靜壓差應≥5Pa，靜態(tài)或動態(tài)情況下，壓差均應能始終維持設計規(guī)定的數(shù)值。附件11：潔凈室壓差監(jiān)測記錄 操作間溫濕度（1）驗證方法：生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過程中，對關(guān)鍵操作間（灌封間、濃配間、稀配間、洗瓶間）進行溫濕度監(jiān)測。（2）標準潔凈級別A級B級C級關(guān)鍵操作間灌封間層流罩、B級物品傳遞間層流罩灌封間、B級物品傳遞間洗瓶間、濃配間、稀配間、稱量間、活性炭處理間動態(tài)≥≤3520/m3≤352000/m3≤3520000/m3≥5μm≤20/m3≤2900/m3≤29000/m3靜態(tài)≥ ≤3520/m3≤3520/m3≤352000/m3≥5μm≤20/m3≤29/m3≤2900/m3（3）結(jié)果評價對各級別懸浮粒子的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，找出動態(tài)生產(chǎn)時由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子，導致灌封點≥5μm粒子不能符合標準的超標范圍和頻率。附件13：潔凈區(qū)懸浮粒子檢測記錄 沉降菌動態(tài)監(jiān)測（1） 方法：生產(chǎn)操作過程中，按《潔凈室沉降菌檢測標準操作規(guī)程》（SOPZL090）規(guī)定的取樣方案及檢驗方法，對關(guān)鍵功能間（灌封間層流罩、B級物品傳遞間層流罩、灌封間、B級物品傳遞間、洗瓶間、濃配間、稀配間、稱量間、活性炭處理間）動態(tài)檢測空氣中的沉降菌數(shù)。（2） 合格標準：潔凈度級別浮游菌落數(shù)（cfu/m3）A級平均＜1B級平均≤10C級平均≤100附件15：潔凈區(qū)浮游菌檢測記錄 人員設備表面微生物檢測（1） 驗證方法：按《潔凈室表面微生物檢測標準操作規(guī)程》（SOPZL091）取樣，檢查主要操作間、設備、操作人員表面的微生物數(shù)。 生產(chǎn)批量 300L 批量物料清單附件17：批量物料清單 8. 操作步驟 領(lǐng)料、備料 操作依據(jù)《物料進出潔凈區(qū)標準操作規(guī)程》（SOPSC019）《原輔料、中間產(chǎn)品領(lǐng)用、稱量備料標準操作規(guī)程》（SOPSC010） 確認項目配液稱量器具的確認 物料貯存條件的確認物料轉(zhuǎn)移進潔凈區(qū)原輔料暫存間時，確認原輔料暫存間溫濕度及物料貯存容器。附件19：稱量器具檢查記錄 配液崗位 操作依據(jù)《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》（STPSC032）、《配液崗位標準操作規(guī)程》（SOPSC032） 操作指令的正確性確認檢查現(xiàn)場操作文件是否為現(xiàn)行文件，批生產(chǎn)指令是否經(jīng)簽字批準。檢測項目：性狀、pH、含量可接受標準：檢驗項目維生素B1注射液中間產(chǎn)品性狀無色的澄明液體pH～含量%～%附件21：藥液攪拌均勻性檢測記錄 藥液過濾系統(tǒng)型號10英寸，（稀配間）；型號10英寸，（灌封間）。接近灌封結(jié)束時，取約1200 ml，用滅菌合格的容器密閉保存在稀配間，每樣約600ml，于12小時分別檢測藥液的微生物限度和含量、pH值、性狀?？山邮軜藴剩阂?、≥。 洗烘瓶崗位 操作依據(jù)《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》（STPSC032）、《洗烘