【正文】 測(cè)試人日期復(fù)核人日期C級(jí)設(shè)備表面微生物測(cè)試記錄測(cè)試區(qū)域測(cè)試日期培養(yǎng)時(shí)間72小時(shí)測(cè)試狀態(tài)動(dòng)態(tài)報(bào)告日期生產(chǎn)批號(hào)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)《潔凈度監(jiān)測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(STPZL013)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程《潔凈室表面微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》(SOPZL091)測(cè)試項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定測(cè)試點(diǎn)名稱表面微生物f55mmcfu/碟≤25cfu/碟菌落數(shù)（cfu/碟）監(jiān)測(cè)結(jié)果測(cè)試點(diǎn)名稱菌落數(shù)cfu/碟監(jiān)測(cè)結(jié)果結(jié)論：依據(jù)《潔凈度監(jiān)測(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(STPZL013)測(cè)試，結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。依次類推，每捆共抽取10支產(chǎn)品，并稱量該捆剩余重量（3） 將每捆中的每盒抽出一支，稱量每個(gè)小盒內(nèi)剩余9支的重量及10盒均被抽去一支后捆扎的總重。 內(nèi)包材（小盒）確認(rèn)：品名、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期至文字內(nèi)容無(wú)誤，完整準(zhǔn)確。 燈檢儀照度1000～1500lx 每夾不得超過(guò)17支，翻轉(zhuǎn)震搖→翻轉(zhuǎn)→目視5秒→再翻轉(zhuǎn)震搖→翻轉(zhuǎn)目視5秒。（3） 合格標(biāo)準(zhǔn)： 每個(gè)供試品容器（份）中含10μm及10μm以上的微粒不得超過(guò)5000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得超過(guò)500粒。每次取樣20支送QC檢查，每2小時(shí)檢查一次。（2） 檢查方法：取滅菌后安瓿瓶10瓶，按照《滅菌后安瓿無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL107）檢測(cè)。附件26：清洗后安瓿清潔度確認(rèn)記錄 滅菌后安瓿瓶清潔度確認(rèn)（1） 檢查頻次：每2小時(shí)檢測(cè)一次（2） 檢查方法：在灌封出瓶端，取100個(gè)安瓿，用過(guò)濾的注射用水，每瓶灌裝2ml，放置于澄明度檢測(cè)儀下檢查可見(jiàn)異物。接近灌封結(jié)束時(shí)，取約1200 ml，用滅菌合格的容器密閉保存在稀配間，每樣約600ml，于12小時(shí)分別檢測(cè)藥液的微生物限度和含量、pH值、性狀。（2） 合格標(biāo)準(zhǔn)：潔凈度級(jí)別浮游菌落數(shù)（cfu/m3）A級(jí)平均＜1B級(jí)平均≤10C級(jí)平均≤100附件15：潔凈區(qū)浮游菌檢測(cè)記錄 人員設(shè)備表面微生物檢測(cè)（1） 驗(yàn)證方法：按《潔凈室表面微生物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL091）取樣，檢查主要操作間、設(shè)備、操作人員表面的微生物數(shù)。（2）標(biāo)準(zhǔn)不同潔凈級(jí)別之間的靜壓差應(yīng)≥10Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)≥10Pa，相同潔凈度級(jí)別不同功能區(qū)域（操作間）之間靜壓差應(yīng)≥5Pa，靜態(tài)或動(dòng)態(tài)情況下，壓差均應(yīng)能始終維持設(shè)計(jì)規(guī)定的數(shù)值。 健康檢查（1）評(píng)價(jià)方法查閱生產(chǎn)操作人員健康檔案，考察參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進(jìn)行了健康檢查，身體健康。（3）負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)、結(jié)果的審核及驗(yàn)證報(bào)告的審批。（7）稀配液經(jīng)回流取樣口取樣測(cè)定維生素B1含量和藥液pH值合格，經(jīng)一級(jí)除菌過(guò)濾，引入灌封，在灌封間經(jīng)二級(jí)過(guò)濾器過(guò)濾后進(jìn)行灌封。(3)修改完善《維生素B1注射液(2ml:)工藝規(guī)程》（300L）及維生素B1注射液相關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程。 新訂 168。 驗(yàn)證程序(1)驗(yàn)證結(jié)果確定：驗(yàn)證連續(xù)三批。 （5）開(kāi)啟攪拌和循環(huán)冷卻水?dāng)嚢枥鋮s，開(kāi)啟濃配罐下部出料閥及濃配泵，濃配液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾回流至澄清；關(guān)閉攪拌及回流閥，將藥液輸入稀配罐中，濃配液過(guò)濾完后，再往濃配罐中打入100L注射用水沖洗濃配罐，經(jīng)鈦棒過(guò)濾器過(guò)濾輸入稀配罐。 3. 范圍本驗(yàn)證方案適用于本公司注射劑車間維生素B1注射液（2ml:）,批量為300L的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。 質(zhì)量控制部（1） 負(fù)責(zé)驗(yàn)證中的檢驗(yàn)；（2） 負(fù)責(zé)對(duì)樣品進(jìn)行培養(yǎng)、觀察；（3） 負(fù)責(zé)及時(shí)出具準(zhǔn)確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。附件9：人員培訓(xùn)及資質(zhì)確認(rèn)表 無(wú)菌區(qū)域員工更衣確認(rèn)檢查（1）評(píng)價(jià)方法查閱人員無(wú)菌更衣驗(yàn)證，確認(rèn)每位進(jìn)入B級(jí)區(qū)域的員工、QA、管理人員、維修人員都能嚴(yán)格按SOP穿無(wú)菌服，已通過(guò)，并在有效期內(nèi)。并找出操作動(dòng)作與懸浮粒子超標(biāo)的相關(guān)性。附件20：操作指令確認(rèn)表 確認(rèn)項(xiàng)目（1）藥液均勻性（攪拌時(shí)間）（2）濃配、稀配工序的完成時(shí)限（3）藥液貯存時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性（4）過(guò)濾器完整性實(shí)驗(yàn) 攪拌時(shí)間驗(yàn)證驗(yàn)證方法：藥液從濃配罐經(jīng)輸液泵送入稀配罐后，經(jīng)濃配罐、輸液泵加注射用水至全量，開(kāi)啟攪拌，同時(shí)開(kāi)啟稀配罐的回流管路，計(jì)時(shí)，分別在攪拌10分鐘、15分鐘后在取樣口取100ml進(jìn)行檢測(cè)。15℃加熱區(qū)與房間壓差6～12Pa加熱段高溫高效過(guò)濾器1上下壓差150～300Pa加熱段高溫高效過(guò)濾器2上下壓差150～300Pa加熱段高溫高效過(guò)濾器3上下壓差150～300Pa冷卻段溫度2545℃冷卻區(qū)與房間壓差7～10Pa冷卻段高效過(guò)濾器1上下壓差120～300Pa冷卻段高效過(guò)濾器2上下壓差120～300Pa網(wǎng)帶速度速度20～25Hz安瓿滅菌有效期時(shí)限時(shí)間2小時(shí) 清洗后的安瓿清潔度確認(rèn)（1） 檢查頻次：每2小時(shí)檢測(cè)一次（2） 檢查方法：在安瓿進(jìn)烘箱口前端，取100個(gè)安瓿，用過(guò)濾的注射用水，每瓶灌裝2ml，放置于澄明度檢測(cè)儀下檢查可見(jiàn)異物。（3）合格標(biāo)準(zhǔn)：肉眼觀察，安瓿應(yīng)干燥，無(wú)殘留水。 灌封崗位 操作依據(jù)《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》（STPSC032）、《灌封崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPSC004） 工藝參數(shù)確認(rèn) 中間產(chǎn)品（藥液）合格放行（理化指標(biāo)） 灌裝速度：每臺(tái)灌封機(jī)每分鐘300～500支； 數(shù)字顯示 ～；流量：～ 燃?xì)鈮毫Γ侯A(yù)熱：200～300KPa；拉絲：250～300KPa 讀數(shù) 確認(rèn)針頭、活塞、鑷子等附件和工具清洗滅菌, 滅菌條件121℃，30分鐘。（3） 合格標(biāo)準(zhǔn)：殘氧量＜%。最后一個(gè)樣品增加有關(guān)物質(zhì)檢查。 記錄（三批）附件44：燈檢檢查記錄 燈檢工序物料平衡： %～%附件45：燈檢工序物料平衡匯總表 包裝崗位 依據(jù)《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》（STPSC032）《包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》(SOPSC008) 確認(rèn) 包裝前現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)：前批清場(chǎng)合格，現(xiàn)場(chǎng)無(wú)上批包裝的遺留物。批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期清晰、正確。 12. 附件批生產(chǎn)記錄、物料檢驗(yàn)報(bào)告單、中間產(chǎn)品報(bào)告單、成品報(bào)告單、維生素B1注射液工藝驗(yàn)證方案的其他附件等。確認(rèn)人日期附件23：藥液貯存時(shí)間分段檢測(cè)記錄品 名維生素B1注射液批號(hào)規(guī)格時(shí)間（小時(shí)）046812微生物限度含量pH性狀取樣時(shí)間取樣人檢驗(yàn)人復(fù)核人本批結(jié)果判定通過(guò)本批藥液在供灌封過(guò)程中各個(gè)時(shí)段的取樣檢測(cè)，可以證明：藥液從稀配結(jié)束的 個(gè)小時(shí)內(nèi)，藥液的性狀、pH值、含量、微生物限度符合工藝要求。 各工序產(chǎn)量統(tǒng)計(jì)分析附件49：各工序產(chǎn)量統(tǒng)計(jì)分析匯總表 三批產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果匯總及評(píng)價(jià)附件50：產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果匯總及評(píng)價(jià)表 9. 再驗(yàn)證周期 10. 偏差及異常情況 11. 驗(yàn)證結(jié)果的分析與評(píng)價(jià) 分析列出經(jīng)驗(yàn)證認(rèn)為應(yīng)當(dāng)修訂或完善的文件內(nèi)容并完成。 外觀：每小時(shí)取樣1箱進(jìn)行外觀檢查,應(yīng)符合包裝規(guī)格。 分別檢查每批每人檢出不合格品。（見(jiàn)生產(chǎn)記錄） 滅菌檢漏崗位 依據(jù)《維生素B1注射液（2ml:）工藝規(guī)程》（STPSC032）《滅菌檢漏崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPSC005）《》（SOPSB057） 工藝參數(shù)確認(rèn) 本產(chǎn)品為最終滅菌產(chǎn)品，滅菌條件：100℃ 30分鐘 最大裝載量：每柜次2小車，每小車10層，每層6盤(pán)（橫3豎2），共120盤(pán)；每盤(pán)740支，共88800支。附件34: 灌封裝量檢查記錄 封口質(zhì)量檢查：為半球形，光滑，無(wú)尖鉤，無(wú)凹陷；每小時(shí)抽查一次。細(xì)菌內(nèi)毒素：＜無(wú)菌：應(yīng)無(wú)菌附件29：滅菌后安瓿最長(zhǎng)允許存放時(shí)限檢測(cè)結(jié)果匯總 記錄：理瓶崗位記錄、洗烘瓶崗位記錄。 滅菌后安瓿瓶干燥度確認(rèn)（1）檢測(cè)頻次：每2小時(shí)一次，與滅菌后安瓿瓶清潔度檢查同步。附件24: 濾器完整性檢查記錄 配液崗位物料平衡：%～% 附件25：配液工序物料平衡匯總表 記錄：見(jiàn)配液崗位生產(chǎn)記錄。附件18：物料貯存條件的確認(rèn) 配液用容器具的確認(rèn)確認(rèn)配液用稱量器具已清潔、滅菌，并在有效期內(nèi)。（2）合格標(biāo)準(zhǔn)：功能間潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)值溫度（℃）濕度（%）灌封間B級(jí)20～2445%～60%濃配間C級(jí)18～2645%～65%稀配間C級(jí)18～2645%～65%洗瓶間C級(jí)18～3045%～75%（3）測(cè)定頻次：每2小時(shí)檢查一次附件12：溫濕度監(jiān)測(cè)記錄 操作間懸浮粒子監(jiān)測(cè)（1）評(píng)價(jià)方法按《潔凈室懸浮粒子檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPZL089）檢測(cè)關(guān)鍵操作間的懸浮粒子數(shù)。 人員行為評(píng)估（1）評(píng)價(jià)方法由QA人員在驗(yàn)證期間觀察每個(gè)參加生產(chǎn)操作人員的個(gè)人行為及著裝、無(wú)菌操作的規(guī)范性。（2） 負(fù)責(zé)組織培訓(xùn)崗位操作人員；（3） 負(fù)責(zé)在驗(yàn)證過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證相關(guān)SOP進(jìn)行確認(rèn)；（1） 負(fù)責(zé)提供驗(yàn)證所需相關(guān)文件或資料；（2） 負(fù)責(zé)各項(xiàng)驗(yàn)證、操作記錄及數(shù)據(jù)的填寫(xiě)；（3） 分析、評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果，整理驗(yàn)證報(bào)告。 2. 目的再通過(guò)確認(rèn)的生產(chǎn)環(huán)境和工藝設(shè)備上，連續(xù)生產(chǎn)三批固定批量的維生素B1注射液（2ml：），每批300L。（2）往配液罐（ⅧSC11A）中加200L注射用水，控制溫度在35℃以下,通入氮?dú)?。因?yàn)樾陆ㄐ∪萘孔⑸鋭┸囬g，此產(chǎn)品需在新的生產(chǎn)條件下連續(xù)生產(chǎn)三批，以驗(yàn)證此產(chǎn)品工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。維生素B1注射液系公司常年計(jì)劃生產(chǎn)產(chǎn)品。 工藝流程圖維生素B1注射液（2ml:）工藝流程及環(huán)境區(qū)域圖 工藝過(guò)程概述（1）每批300L，按處方量稱取維生素B1原料15kg,針用活性炭60g。（8）無(wú)菌灌裝、充氮、封口、滅菌、檢漏、燈檢、印字、包裝，檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。 注射劑車間（1） 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、報(bào)告的起草與實(shí)施，并做好相應(yīng)的記錄。參加生產(chǎn)操作的人員驗(yàn)證期間應(yīng)無(wú)傷風(fēng)、感冒、咳嗽、體表無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)皮膚病。附件11：潔凈室壓差監(jiān)測(cè)記錄 操作間溫濕度（1）驗(yàn)證方法：生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過(guò)程中，對(duì)關(guān)鍵操作間（灌封間、濃配間、稀配間、洗瓶間）進(jìn)行溫濕度監(jiān)測(cè)。 生產(chǎn)批量 300L 批量物料清單附件17：批量物料清單 8. 操作步驟 領(lǐng)料、備料 操作依據(jù)《物料進(jìn)出潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPSC019）《原輔料、中間產(chǎn)品領(lǐng)用、稱量備料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（SOPSC010） 確認(rèn)項(xiàng)目配液稱量器具的確認(rèn) 物料貯存條件的確認(rèn)物料轉(zhuǎn)移進(jìn)潔凈區(qū)原輔料暫存間時(shí)，確認(rèn)原輔料暫存間溫濕度及物料貯存容器?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：一、≥。（3） 合格標(biāo)準(zhǔn)：毛、點(diǎn)≤2個(gè)/100瓶，纖維、白點(diǎn)、色點(diǎn)、其它異物不得有。（2）合格標(biāo)準(zhǔn)：清潔度：毛、點(diǎn)≤2個(gè)/100瓶，纖維、白點(diǎn)、色點(diǎn)、其它異物不得有。（2）檢查方法：觀察每個(gè)灌裝針頭下的裝量，目測(cè)應(yīng)基本均衡，隨機(jī)取樣，開(kāi)啟時(shí)應(yīng)注意避免損失，將藥液分別用相應(yīng)體積的干燥注射器抽盡，然后注入已標(biāo)化的2ml量筒內(nèi)，在室溫下檢視；可見(jiàn)異物檢查合格打“√”表示，不合格用“”表示。（2） 合格標(biāo)準(zhǔn)：檢驗(yàn)項(xiàng)目維生素B1射液中間產(chǎn)品性狀無(wú)色的澄明液體pH～含量測(cè)定（標(biāo)示量）%～%相鄰兩次含量測(cè)定的數(shù)據(jù)相對(duì)偏差＜%附件38：灌封過(guò)程藥液含量均勻度及降解測(cè)試記錄 灌封開(kāi)始到結(jié)束時(shí)限確認(rèn)附件39: 灌封工序完成時(shí)限確認(rèn)表 灌封崗位物料平衡：（1）灌封藥液物料平衡（%～%） （2）灌封中間產(chǎn)品收率（%～%） 附件40：灌封工序物料平衡匯總表 記錄：灌封崗位生產(chǎn)記錄。 取樣頻次及標(biāo)準(zhǔn) 每人每間隔60分鐘，取樣20支。 包裝檢查確定 印字：每30分鐘取樣10支進(jìn)行檢查，印字應(yīng)端正，品名、規(guī)格、批號(hào)、有效期至清晰、準(zhǔn)確、完整。附件47：成品稱量范圍確認(rèn) 包裝工序產(chǎn)品物料平衡：%～% 印刷性包材物料平衡：% 成品收率：%～%附件48：包裝工序物料平衡匯總表 記錄：印字包裝崗位記錄。確認(rèn)人確認(rèn)日期