【正文】 選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇 合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對(duì)偏倚 /偏差及相對(duì)偏倚 /偏差分析等。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 16 號(hào)）中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的 200例進(jìn)行試驗(yàn)，異常值樣本數(shù)不少于 80例。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。 應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。總體樣本數(shù)不少于 200例，異常值樣 本數(shù)不少于 80 例。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。 臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在 案并明確說(shuō)明原因。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。 臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。 應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各 環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。下面僅對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍 條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能的分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。 試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶（待機(jī)）穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供 3 個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。應(yīng)參照 GB/T21415— 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。 藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。 應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。 最低檢測(cè)限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或樣品稀釋液）進(jìn)行至少 20 次重復(fù)檢測(cè)，平均值加 2 倍 SD（≥ 95%臵信區(qū)間）即試劑的最低檢測(cè)限。 建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。 回收試驗(yàn) 在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)或校準(zhǔn)品溶液或純品，每個(gè)濃度重復(fù)測(cè)定 3 次，計(jì)算回收率。 相對(duì)偏差 使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或國(guó)際參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)測(cè)定 3次，計(jì)算平均值與標(biāo)示值的相對(duì)偏差。 性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢測(cè)限、分析靈敏度、分析特異性、其他影響檢測(cè)的因 素等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。 ，包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)溫度、時(shí)間、緩沖體系比較等條件的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定樣本和試劑盒組分加樣量的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供） 生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝過(guò)程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2021年第 44 號(hào)）的相關(guān)要求。病理性降低：原發(fā)性見(jiàn)于無(wú)β 脂蛋白血癥和低β 脂蛋白血癥。病理性升高：原發(fā)性見(jiàn)于家族性高甘油三酯血癥與家族性混合型高脂（蛋白）血癥等。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時(shí)肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。 依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242 號(hào)），甘油三酯檢測(cè)試劑屬于酯類檢測(cè)試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號(hào)為 6840。過(guò)氧化氫與過(guò)氧化物酶、 4氨 基比林進(jìn)行顯色反應(yīng)，生成有色苯醌亞胺，在 500nm（ 480nm— 550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。在 ATP 存在下，甘油激酶將甘油磷酸化成 3磷酸甘油。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。 本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。 第二篇：甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 5 甘油三酯測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原 則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)甘油三酯（ Triglyceride， TG）測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。 （七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫(xiě)是否符合 YY/T0316— 2021《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。 （五）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說(shuō)明書(shū)聲稱一致。 （三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定； 是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評(píng)估的要求。 三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求； 技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。 17.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。 15.【基本信息】根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號(hào)）的要求編寫(xiě)。 14.【參考文獻(xiàn)】注明引用的參考文獻(xiàn)，并在說(shuō)明書(shū)相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考文獻(xiàn)編號(hào)。 13.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或 符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。 （ 3）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。 12.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： （ 1）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了 HBsAg、 HIV1/2Ab、 HCVAb 等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。 （ 4）抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響（如適用）。 （ 2）嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子等對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。系列監(jiān)測(cè)中如果改變?cè)噭╊愋?，則應(yīng)進(jìn)行額外的連續(xù)性檢測(cè)并與原有試劑結(jié)果進(jìn)行平行比較以重新確定基線值。 （ 3）超出檢測(cè)范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。 9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋： （ 1）本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不得作為患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病 史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。 （ 7）結(jié)果計(jì)算：說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。對(duì)適用于具有校準(zhǔn)曲線保存功能檢測(cè)儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明校準(zhǔn)周期。 （ 4）明確樣本檢測(cè)的操作步驟。 （ 2）試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項(xiàng)。如有需要應(yīng)對(duì)高于檢測(cè)范圍樣本 的稀釋方法進(jìn)行規(guī)定。 （ 3）樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。 6.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容： （ 1）明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說(shuō)明樣本采集、處理及保存方式。如適用儀器為酶標(biāo)儀則只需寫(xiě)明對(duì)儀器配置的要求，其他儀器則需寫(xiě)明廠家及型號(hào)（對(duì)于同一個(gè)注冊(cè)單元的適用儀器可不寫(xiě)明具體型號(hào)，用系列表示） 。 （ 2）如果打開(kāi)包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開(kāi)包裝后產(chǎn)品或組分的儲(chǔ)存條件也必須注明。 （ 5）試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和 /或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，質(zhì)控品的靶值范圍。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。 （ 2）對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。 2.【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。若用于特殊受試人群的檢測(cè)，應(yīng)明確說(shuō)明。 1.【預(yù)期用途】產(chǎn)品的預(yù)期用途建議描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測(cè)人血清或血漿或其他體液中 C肽的含量。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 （十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件 之一。 作為定量檢測(cè)試劑，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、精 密度、特異性等。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 9號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后 補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)提供監(jiān)測(cè)信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容。 ：對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)行內(nèi)部和外部的監(jiān)測(cè)。 ：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ：以 YY/T0316— 2021 附錄 H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見(jiàn)的危 害、對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并形成問(wèn)題清單。 ：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等。 （八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T0316— 2021/ISO14971： 2021《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》及附錄 H 的要求。 結(jié)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)考核試劑和對(duì)比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，以 y=a+bx 和R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x是對(duì)比試劑結(jié)果， b是方程斜率， a 是 y軸截距， R2 是判定系數(shù)， r 是相關(guān)系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出 b的 95%（或 99%）置信區(qū)間。盡可能使不少于 30%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內(nèi)。 應(yīng)考慮樣本量的分布，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。 對(duì)于非同源性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。各臨