20xx腸道病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則年-文庫(kù)吧資料
2025-01-17 01:51本頁(yè)面
【正文】 統(tǒng)計(jì)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
。
，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與擬申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。應(yīng)在臨床研究報(bào)告中對(duì)選用的測(cè)序方法做詳細(xì)介紹，并提供以下關(guān)于測(cè)序試驗(yàn)的詳細(xì)信息及資料： 、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息。用于核酸序列測(cè)定的引物序列應(yīng)不同于考核試劑中用于檢測(cè)目的基因的引物序列。如醫(yī)院無(wú)病毒培養(yǎng)條件，可由該醫(yī)院委托其他具有相應(yīng)條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。
對(duì)于已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑的臨床研究，選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱(chēng)考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性?xún)刹糠謨?nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。申請(qǐng)人可選取適當(dāng)?shù)呐R床樣本進(jìn)行試驗(yàn)以確定陽(yáng)性判斷值。
（五）陽(yáng)性判斷值確定資料 對(duì)于此類(lèi)試劑，陽(yáng)性判斷值即為能夠獲得理想的臨床靈敏度和臨床特異性的臨界值（Cutoff），對(duì)于熒光探針PCR方法即為Ct值的確定資料。
，例如：為期至少20天的檢測(cè)，每天至少由2人完成不少于2次的完整檢測(cè)，從而對(duì)批內(nèi)/批間、日內(nèi)/日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。因模擬樣本并不能體現(xiàn)臨床樣本可能帶來(lái)的所有變異因素，因此精密度評(píng)價(jià)中所用樣本應(yīng)至少包含精密度參考品及若干臨床樣本，且精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)包含核酸分離/純化步驟。干擾物質(zhì)的選取應(yīng)至少包括：血紅蛋白、黃疸（僅限血液樣本）、脂血（僅限血液樣本）、白細(xì)胞、粘蛋白、常見(jiàn)病毒治療藥物、抗生素、微生態(tài)制劑、糞便中未消化的食物纖維等。
應(yīng)根據(jù)所采集樣本類(lèi)型，針對(duì)可能存在的干擾情況進(jìn)行驗(yàn)證。病原體種類(lèi)主要考慮以下幾方面：試劑盒檢測(cè)范圍以外的其他腸道病毒血清型、樣本中可能出現(xiàn)的其他病原體。
申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)可能出現(xiàn)在檢測(cè)樣本中的病原體進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證，用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的樣品，除腸道病毒外，其他病原體應(yīng)盡量采用滅活病原體培養(yǎng)物或臨床樣本。
，同時(shí)提供確定過(guò)程及相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，本項(xiàng)研究應(yīng)針對(duì)不同血清型分別確認(rèn)，所用樣本血清型應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品最低檢測(cè)限參考品設(shè)置的血清型。
，驗(yàn)證最低檢測(cè)限的樣本應(yīng)至少包含申報(bào)產(chǎn)品所能檢出的CA1CAEV71等常見(jiàn)腸道病毒血清型，應(yīng)至少選擇多個(gè)病毒株進(jìn)行驗(yàn)證。
、CAEV71等常見(jiàn)腸道病毒血清型分別進(jìn)行確定，建議采用培養(yǎng)后病毒原液進(jìn)行梯度稀釋?zhuān)渲葡盗邢♂尩臉悠愤M(jìn)行最低檢測(cè)限的評(píng)價(jià)，系列稀釋度應(yīng)能夠覆蓋大部分檢出概率區(qū)間（0～100%），可通過(guò)概率計(jì)算或其他適當(dāng)方法進(jìn)行測(cè)算選取適當(dāng)檢出率水平的濃度作為最低檢測(cè)限確定的標(biāo)準(zhǔn)，如95%（n≥20）的陽(yáng)性檢出率水平。陰性參考品旨在評(píng)價(jià)試劑特異性，陰性參考品檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為陰性。建議申請(qǐng)人采用申報(bào)產(chǎn)品對(duì)目前已知所有腸道病毒血清型樣本進(jìn)行檢測(cè)，以驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品所檢血清型范圍，用于驗(yàn)證的樣本可以為臨床收集樣本、病毒基因組或人工構(gòu)建假病毒。無(wú)論檢測(cè)試劑是否含有核酸分離/純化的組分，企業(yè)都應(yīng)結(jié)合檢測(cè)試劑的特性，對(duì)配合使用的核酸分離/純化試劑的提取效率、提取核酸純度等做充分的驗(yàn)證，提供詳細(xì)的驗(yàn)證資料。
，應(yīng)有適當(dāng)?shù)暮怂岱蛛x/純化步驟。對(duì)于此類(lèi)產(chǎn)品，性能評(píng)估中所用樣品（除非特別說(shuō)明）可參考上述企業(yè)參考品的制備要求。
針對(duì)不同的樣本類(lèi)型，申請(qǐng)人應(yīng)分別完成性能評(píng)估，包括陰陽(yáng)性符合率、最低檢測(cè)限、精密度、分析特異性等。
（四）分析性能評(píng)估資料 申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能評(píng)價(jià)的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究目的、試驗(yàn)方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。
，并提交驗(yàn)證資料。
、樣本處理方式的選擇和設(shè)置，提供相關(guān)的研究資料。
（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料 ，可以圖表方式表示，并說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
可不包含所有涉及的腸道病毒血清型，但應(yīng)選擇多個(gè)臨床較常見(jiàn)的型別，針對(duì)所選型別應(yīng)分別至少設(shè)置一個(gè)弱陽(yáng)性水平。陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，應(yīng)納入不在試劑盒檢測(cè)范圍內(nèi)的其他腸道病毒血清型樣品（如有）和其他病原體樣品。鑒于腸道病毒為RNA病毒，企業(yè)參考品可采用滅活病毒、含有腸道病毒基因組的裝甲病毒（或假病毒）、人工克隆或合成的腸道病毒基因組RNA。
：應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明有關(guān)企業(yè)參考品的原料選擇、制備、陰陽(yáng)性確認(rèn)等試驗(yàn)。
（內(nèi)標(biāo)）可以對(duì)管內(nèi)抑制導(dǎo)致的假陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)內(nèi)對(duì)照（內(nèi)標(biāo)）的引物、探針設(shè)計(jì)和模板濃度做精確驗(yàn)證，既要保證內(nèi)標(biāo)熒光通道呈明顯的陽(yáng)性曲線又要盡量降低對(duì)靶基因檢測(cè)造成的抑制。企業(yè)應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果（如Ct值）做出明確的范圍要求。申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)控體系應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面： ，至少應(yīng)包含臨床較常見(jiàn)的血清型。
（如有）的原理介紹、主要組成、主要原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)驗(yàn)證資料。
，應(yīng)對(duì)其酶活性及熱穩(wěn)定性等質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)定。
：需要的酶主要包括逆轉(zhuǎn)錄酶、DNA聚合酶，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下： 、無(wú)核酸內(nèi)切酶活性等。針對(duì)檢測(cè)靶序列的引物和探針，建議設(shè)計(jì)兩套或多套引物、探針以供篩選，針對(duì)所有預(yù)期適用的腸道病毒型別進(jìn)行檢出準(zhǔn)確性和特異性（如交叉反應(yīng)）的評(píng)價(jià)，可采用擴(kuò)增靶序列與所有型別腸道病毒基因組比對(duì)研究的方法，最終確認(rèn)最佳組合，并提交篩選的研究數(shù)據(jù)。
：包括申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)靶序列的引物和探針以及內(nèi)對(duì)照的引物和探針。
（二）主要原材料研究資料 此類(lèi)產(chǎn)品的主要原材料包括引物、探針、DNA聚合酶、dNTP、逆轉(zhuǎn)錄酶、尿嘧啶DNA糖基化酶（如適用）、核酸分離/純化組分（如有）、試劑盒質(zhì)控品及企業(yè)參考品等。
二、注冊(cè)申報(bào)資料要求 （一）綜述資料 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及其他等內(nèi)容，其中，與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥應(yīng)重點(diǎn)描述申報(bào)產(chǎn)品所檢測(cè)的腸道病毒型別與臨床適應(yīng)癥的相關(guān)性及相關(guān)腸道病毒在我國(guó)的流行特征；產(chǎn)品描述應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品所有可檢出的腸道病毒型別、尚未驗(yàn)證的腸道病毒型別；同類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，應(yīng)著重從所檢病毒型別、不同型別檢測(cè)的最低檢測(cè)限及不同型別間的交叉反應(yīng)等方面寫(xiě)
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