【正文】 及 M4受體介導(dǎo)的紋狀體 Gpi/黑質(zhì)神經(jīng)元點(diǎn)燃的抑制。 對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)節(jié)的遞質(zhì)之一就是乙酰膽堿（ Ach）它主要由大的非棘型中間神經(jīng)元所釋放。然而 DA 消耗引起的前腦啡肽 mRNA 表達(dá)增高需要 A2A 和煙堿型 Ach受體的激活。由 DA失神經(jīng)支配引起的前腦啡表達(dá)增高也能被非選擇性腺苷受體拮抗劑咖啡因所阻止 [25]。 Ach 受體功能只有當(dāng)全部抑制了 DA 功能后才能被觀察到 [6]。消耗 DA 引起前腦啡肽的表達(dá)增高（同時(shí)神經(jīng)元活動(dòng)增高）以及 P 物質(zhì)的表達(dá)下降（同時(shí)神經(jīng)元活動(dòng)降低） [23]。最近發(fā)現(xiàn) [24]，至少神經(jīng)系統(tǒng)其他部位和外周組織中有這種受體的 mRNA 的表達(dá)，但水平都很低。 腺苷 A2A 受體是 4種已經(jīng)克隆出來的腺苷受體之一，也是 7個(gè)跨膜成分之一，為 G 蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)自放射測(cè)定，配體結(jié)合和經(jīng)腺苷受體激動(dòng)劑刺激 cAMP 等研究發(fā)現(xiàn)它主要位于紋狀體、伏隔核和嗅球。 腺苷 A2A 受體 拮抗 劑治療帕金森病的實(shí)驗(yàn)研究近況 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 目前，治療帕金森病（ PD）最有效和最常用的藥 物是左旋多巴（ Ldopa），通常與外周芳香氨基酸脫羧酶抑制劑合用如卡比多巴和芐絲肼。酶基因包括酪氨酸羥化酶 (TH)基因、芳香 2L2 氨基酸脫羧酶 (AADC)基因和 GTP 環(huán)水解酶( GCH )基因 ， 神經(jīng)營養(yǎng)因子基因有 GDNF 基因、 BDNF 基因和神經(jīng)營養(yǎng)素 (NT 4P5)基因。針對(duì)帕金森病的治療基因包括 3 類 ， 一是表達(dá)多巴胺合成的酶基因 ， 二是神經(jīng)營養(yǎng)因子基因 ， 三是 BCL22 基 因。 基因治療 隨著分子克隆與基因重組技術(shù)的發(fā)展 ， 從分子水平開展疾病基因治療主要有 3 種途徑 :轉(zhuǎn)基因治療、反義 RNA 和反基因技術(shù)。此外 ， 由于 NTFs本身不能通過血腦屏障 ， 因此 ， 在考慮用神經(jīng)營養(yǎng)因子治療帕金森病或其他 CNS 神經(jīng)退化性疾病的可能性時(shí) ， 必須解決給藥途徑的問題。同時(shí)也有對(duì)比數(shù)據(jù)顯示 GDNF 是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)多巴胺能神經(jīng)元作用最強(qiáng)的因子之一。在 MPTP 和 62OHDA 損傷的藥物模型中 ， BDNF 和 GDNF 證實(shí)可以促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元生存 ， 在早期嚙齒類動(dòng)物研究中 ， 低劑量的 BDNF 不能減緩黑質(zhì)多巴胺減少 ，但在后來的更高劑量的研究中發(fā)現(xiàn)確實(shí)能起到改善作用。 應(yīng)用高度敏感性 ELISA 法 ， Mogi 等 [22]發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者大腦的黑質(zhì)中 BDNF 和NGF 濃度明顯降低 ， 并指出 BDNF 缺乏可能與黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元退行性變性的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。對(duì)中樞多巴胺能神經(jīng)元有選擇 6 性保護(hù)作用 ， 能促進(jìn) 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的生存與再生。腺苷 A2A 拮抗劑可以減少帕金森病治療中左旋多巴的用量 ， 有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物。 Kanda 等 [21]在 MPTP 處理中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用 KW26002 與左旋多巴或選擇性 D1， PD2多巴胺激動(dòng)劑可以提高抗帕金森作用 ,但不會(huì)增加異動(dòng)癥。 在早期 ， 用黃嘌呤衍生物治療帕金森病的試驗(yàn)失敗了 ， 但后來的研究表明 ， 使用更低劑量的該類藥物可以改善帕金森病。它們與多巴胺 D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上 ， 兩種受體有相互拮抗的作用。常用藥物有苯海索 (benzhexol ,安坦 )、苯扎托品 (benzatropine)和右芐替米 [14]， 此類藥物療效不及金剛烷胺 ， 且不良反應(yīng)明顯。 抗膽堿制劑 該類藥物能對(duì)抗失衡后過多的乙酰酰膽堿的作用 ， 也抑制突觸間隙中多巴胺的再攝取 ， 糾正乙酰膽堿和多巴胺的不平衡。但它們是一些具有微弱拮抗作用的非特異性 NMDA 受體拮抗劑 ，臨床應(yīng)用效果不佳 ， 且不良反應(yīng)多。選擇性拮抗 NMDA 受體的藥物不但能減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 ,還能改善帕金森癥狀。恩他卡朋常見的不良反應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、腹瀉、尿液變色。d 1。臨床劑量范圍 400～ 1 600 mg恩他卡朋 ， 商品名 Comtan， 為芬蘭的 Orion公司開發(fā) ， 于 1999 年 10 月獲得 FDA 批準(zhǔn)。 同溴隱亭相比 ， 本品效果更好而不良反應(yīng)相似。d 1 耐受性很好 ， 在紅細(xì)胞內(nèi)迅速產(chǎn)生可逆性的 COMT抑制作用 ,其抑制作用和劑量有關(guān)。本品在中樞和外周均有作用 ， 可有效延長左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。目前常用的有托卡朋 (tolcapone)和恩他卡朋 (entacapone)。 兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (COMT)[18] COMT 是 MAO 之外的另一種左旋多巴和多巴胺代謝 酶。 拉扎貝胺 (lazabemide)、 mefegiline、雷沙吉蘭 (rasagiline)和 safinamide[17]等系正在臨床研究階段的新的 MAO2B 抑制劑。與左旋多巴合用時(shí)效果更明顯 ， 可改善 50 %～ 70 %的患者的癥狀波動(dòng)。本品口服吸收好 ,較易透過血腦屏障。 司來吉蘭 ( selegiline)， 即丙炔苯丙胺 ， 商品名 Eldepryl 或 Deprenyl， 是一種選擇性MAO2B 抑制劑 [15]。多巴胺在腦內(nèi)通過 MAO2B 氧化降解 ， 并在其代謝過程中產(chǎn)生大量氧自由基損傷神經(jīng)元。另有研究表明 ， 通過多巴胺重吸收阻滯劑 ， 如 br2asofensine[13]和 4 BTS742398[14]， 間接刺激多巴胺受體 ， 在 12 甲基 242 苯基 21 ,2 ,3 ,62 四氫吡啶 (MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病靈長類動(dòng)物模型中產(chǎn)生抗帕金森作用 ， 但不產(chǎn)生異動(dòng)癥。 帕金森病患者具有突觸后多巴胺受體 ， 完全受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致受體迅速脫敏 ， 而部分受體激動(dòng)劑不會(huì)產(chǎn)生這種不良作用 ， 能使突觸后受體更持久地處于激活狀態(tài)。對(duì)這一提法目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn) [11]。研究結(jié)果表明受體激動(dòng)劑單獨(dú)用于早期治療要優(yōu)于安慰劑 ， 帕金森病統(tǒng)一量表 (UPDRS)和日常生活功能量表 (ADL)評(píng)分都顯著 改善 ， 同時(shí)與左旋多巴相比 ， 可以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 ， 原因是受體激動(dòng)劑作用時(shí)間較左旋多巴長 ， 可以長時(shí)間持續(xù)刺激多巴胺受體 [10]。但須指出的是 ,左旋多巴對(duì)年老體弱患者仍然是最好的初始治療藥物 ， 因其具有最佳的即刻作用效果 [8]。 新的多巴胺激動(dòng)劑在輔助左旋多巴治療晚期帕金森患者 ， 療效等同或更 優(yōu)于第一代激動(dòng)劑 ， 且不良反應(yīng)更小 [7]。 近年來 ， 出現(xiàn)了一些新的多巴胺受體激動(dòng)劑 ， 我們稱之為第二代多巴胺受體激動(dòng)劑。半合成的麥角類衍生物 [2 ,5]溴隱亭 (bromocriptine)、麥角乙脲 (lisuride)等 ， 主要作于D2受體 ， 培高利特 (pergolide)即協(xié)良行 ， 直接作用于 D1和 D2受體 ， 其療效維持時(shí)間較長 ，部分對(duì)溴隱亭失去反應(yīng)的患者在改用培高利特后仍有效，阿樸嗎啡類如阿樸嗎啡(apo2morphine)， 20 世紀(jì) 50 年代開始用于抗帕金森病，其作用時(shí)間短，多采用皮下注射 ，也可肌內(nèi)注射、口服和經(jīng)皮給藥 ， 由于阿樸嗎啡常誘發(fā)給藥部位的皮膚損害 ， 在美國已停用。此外 ， 多 3 巴胺受體激動(dòng)劑在體內(nèi)不進(jìn)行氧化代謝 ， 不產(chǎn)生自由基或誘導(dǎo)氧化的反應(yīng)應(yīng)激。最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內(nèi)降解時(shí)可產(chǎn)生大量的氧自由基 ， 對(duì)神經(jīng)元有損傷作用 [4]。該藥有可能成為有波動(dòng)反應(yīng)帕森病患者新的長期應(yīng)用的治療藥物 ， 目前正在進(jìn)行 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。近期開發(fā)的依替左旋多巴 (etilevodopa) [3]即左旋多巴乙酯 ， 在腸道中很快水解成左旋多巴 ， 而在胃中則不被水解。 左旋多巴的不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng) 、直立性低血壓、神經(jīng)精神癥狀、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙。因此 ， 腦外多巴胺脫羧酶抑制劑與左旋多巴合并應(yīng)用可阻止外周多巴胺的形成 ， 從而減少左旋多巴的用量 ， 加強(qiáng)其療效并減少其外周不良反應(yīng)。如惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀和血壓降低、心律失常等心血管癥狀。 外源性多巴胺不能透過血腦屏障(BBB) ， 應(yīng)用其前體物左旋多巴能通過 BBB 進(jìn)入腦內(nèi) ， 經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺 ，從而起到補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的作用。 2 第 1 章 文獻(xiàn)綜述 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜環(huán)簡介 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜 環(huán) 的化學(xué)分子式 C11H14NOCl，其質(zhì)量摩爾分?jǐn)?shù) 為 ，為淺黃色固體，是一種新型化合物，也是一種重要的醫(yī)藥中間體，此化合物可以用于合成 A2A 受體拮抗劑，有助于帕金森病的治療，而且此化合物還有一些未知的性質(zhì)和用途有待于發(fā)現(xiàn)研究，因此它具有著重大的意義。選擇性腺苷 A2A 拮抗劑的研究 ,也顯示長期給藥可以加強(qiáng)左旋多巴作用 ， 而不會(huì)有異動(dòng)癥。它們與多巴胺 D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸 出神經(jīng)元上 ,兩種受體有相互拮抗的作用。隨著對(duì) PD 發(fā)病機(jī)制的不斷探索 ， 越來越多的藥物應(yīng)用于 PD 不同發(fā)病階段的臨床治療。多巴胺是一種神經(jīng)信號(hào)傳輸物質(zhì) ， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的缺乏乃是引起本病各種癥狀、體征的主要原因。隨著時(shí)間的延長 ， 病情呈進(jìn)行性加重 ， 嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量 ， 給社會(huì)和家庭帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。 20 世紀(jì) 60 年代由王忠誠院士牽頭組織的普查結(jié)果表明 ， 我國的 PD 患病率為 ‰ 。隨著老齡化社會(huì)的到來， PD 患病人數(shù)有增加趨勢(shì)。 pharmaceutical intermediates。s disease。s to the adenosine A2A receptor antagonist properties,we make an overview of the adenosine A2A receptor antagonist,s treatment of Parkinson39。s disease use an overview of the status and progress of Parkinson39。s Disease Association statistics， there are over 5 million patients with Parkinson , the development of antiParkinson39。 我們通過核磁檢測(cè)驗(yàn)證所得每步產(chǎn)物為期待產(chǎn)物，并對(duì)一些產(chǎn)物進(jìn)行 LCMS 檢測(cè)，所得產(chǎn)物的純度都達(dá)到 89%以上。我們通過對(duì)帕金森病藥物使用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行了概述，發(fā)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究表明腺苷 A2A 拮抗劑與多巴胺 D2受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上 ,兩種受體有相互拮抗的作用，因此 ，腺苷 A2A 受體拮抗劑可產(chǎn)生與多巴胺 D2 受體相似的作用 ， 認(rèn)為可以用于帕金森病的治療，本課題就腺苷 A2A 受體及其拮抗劑的特性，對(duì)腺苷 A2A 受體拮抗劑治療帕金森病 也 進(jìn)行 了概述并合成一種新型 醫(yī)藥 中間體。 新型醫(yī)藥中間體的合成研究 The Synthesis of New Pharmaceutical Intermediates 目 錄 摘要 ................................................................................................................................................. I Abstract........................................................................................................................................ II 引 言 ............................................................................................................................................. 1 第 1章 文獻(xiàn)綜述 .................................................................................................................... 2 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜環(huán)簡介 ........................................... 2 帕金森病藥物使用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展 ................................................................................ 2 左旋多巴 ......................................................................................................................... 2 多巴胺受體激動(dòng)劑 (DARA) ........................................................................................... 2 單胺氧化酶 2B(MAO2B)抑制劑 ...