【正文】 16]。由此可見， A2A 受體拮抗劑的作用是通過增加控制紋狀體 Gpe 神經(jīng)元的內(nèi)源性負(fù)反饋，從而代償 DA 介導(dǎo)對(duì)這些細(xì)胞的調(diào)節(jié)的缺乏。 至少有兩種神經(jīng)遞質(zhì)（ GABA 和 Ach）控制著紋狀體中型棘型傳出神經(jīng)元，這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放是受 A2A 受體的調(diào)節(jié)。 A2A受體刺激紋狀體突觸體釋放 Ach是以蛋白激酶 A 和 C 介導(dǎo)的方式。 對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)節(jié)的遞質(zhì)之一就是乙酰膽堿（ Ach）它主要由大的非棘型中間神經(jīng)元所釋放。由 DA失神經(jīng)支配引起的前腦啡表達(dá)增高也能被非選擇性腺苷受體拮抗劑咖啡因所阻止 [25]。消耗 DA 引起前腦啡肽的表達(dá)增高（同時(shí)神經(jīng)元活動(dòng)增高）以及 P 物質(zhì)的表達(dá)下降（同時(shí)神經(jīng)元活動(dòng)降低） [23]。 腺苷 A2A 受體是 4種已經(jīng)克隆出來(lái)的腺苷受體之一，也是 7個(gè)跨膜成分之一，為 G 蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)自放射測(cè)定，配體結(jié)合和經(jīng)腺苷受體激動(dòng)劑刺激 cAMP 等研究發(fā)現(xiàn)它主要位于紋狀體、伏隔核和嗅球。酶基因包括酪氨酸羥化酶 (TH)基因、芳香 2L2 氨基酸脫羧酶 (AADC)基因和 GTP 環(huán)水解酶( GCH )基因 ， 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因有 GDNF 基因、 BDNF 基因和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素 (NT 4P5)基因。 基因治療 隨著分子克隆與基因重組技術(shù)的發(fā)展 ， 從分子水平開展疾病基因治療主要有 3 種途徑 :轉(zhuǎn)基因治療、反義 RNA 和反基因技術(shù)。同時(shí)也有對(duì)比數(shù)據(jù)顯示 GDNF 是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)多巴胺能神經(jīng)元作用最強(qiáng)的因子之一。 應(yīng)用高度敏感性 ELISA 法 ， Mogi 等 [22]發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者大腦的黑質(zhì)中 BDNF 和NGF 濃度明顯降低 ， 并指出 BDNF 缺乏可能與黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元退行性變性的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。腺苷 A2A 拮抗劑可以減少帕金森病治療中左旋多巴的用量 ， 有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物。 在早期 ， 用黃嘌呤衍生物治療帕金森病的試驗(yàn)失敗了 ， 但后來(lái)的研究表明 ， 使用更低劑量的該類藥物可以改善帕金森病。常用藥物有苯海索 (benzhexol ,安坦 )、苯扎托品 (benzatropine)和右芐替米 [14]， 此類藥物療效不及金剛烷胺 ， 且不良反應(yīng)明顯。但它們是一些具有微弱拮抗作用的非特異性 NMDA 受體拮抗劑 ，臨床應(yīng)用效果不佳 ， 且不良反應(yīng)多。恩他卡朋常見的不良反應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)障礙、惡心、腹瀉、尿液變色。臨床劑量范圍 400～ 1 600 mg 同溴隱亭相比 ， 本品效果更好而不良反應(yīng)相似。本品在中樞和外周均有作用 ， 可有效延長(zhǎng)左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。 兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (COMT)[18] COMT 是 MAO 之外的另一種左旋多巴和多巴胺代謝 酶。與左旋多巴合用時(shí)效果更明顯 ， 可改善 50 %～ 70 %的患者的癥狀波動(dòng)。 司來(lái)吉蘭 ( selegiline)， 即丙炔苯丙胺 ， 商品名 Eldepryl 或 Deprenyl， 是一種選擇性MAO2B 抑制劑 [15]。另有研究表明 ， 通過多巴胺重吸收阻滯劑 ， 如 br2asofensine[13]和 4 BTS742398[14]， 間接刺激多巴胺受體 ， 在 12 甲基 242 苯基 21 ,2 ,3 ,62 四氫吡啶 (MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中產(chǎn)生抗帕金森作用 ， 但不產(chǎn)生異動(dòng)癥。對(duì)這一提法目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn) [11]。但須指出的是 ,左旋多巴對(duì)年老體弱患者仍然是最好的初始治療藥物 ， 因其具有最佳的即刻作用效果 [8]。 近年來(lái) ， 出現(xiàn)了一些新的多巴胺受體激動(dòng)劑 ， 我們稱之為第二代多巴胺受體激動(dòng)劑。此外 ， 多 3 巴胺受體激動(dòng)劑在體內(nèi)不進(jìn)行氧化代謝 ， 不產(chǎn)生自由基或誘導(dǎo)氧化的反應(yīng)應(yīng)激。該藥有可能成為有波動(dòng)反應(yīng)帕森病患者新的長(zhǎng)期應(yīng)用的治療藥物 ， 目前正在進(jìn)行 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。 左旋多巴的不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng) 、直立性低血壓、神經(jīng)精神癥狀、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙。如惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀和血壓降低、心律失常等心血管癥狀。 2 第 1 章 文獻(xiàn)綜述 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜環(huán)簡(jiǎn)介 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜 環(huán) 的化學(xué)分子式 C11H14NOCl，其質(zhì)量摩爾分?jǐn)?shù) 為 ，為淺黃色固體，是一種新型化合物，也是一種重要的醫(yī)藥中間體，此化合物可以用于合成 A2A 受體拮抗劑，有助于帕金森病的治療，而且此化合物還有一些未知的性質(zhì)和用途有待于發(fā)現(xiàn)研究，因此它具有著重大的意義。它們與多巴胺 D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸 出神經(jīng)元上 ,兩種受體有相互拮抗的作用。多巴胺是一種神經(jīng)信號(hào)傳輸物質(zhì) ， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的缺乏乃是引起本病各種癥狀、體征的主要原因。 20 世紀(jì) 60 年代由王忠誠(chéng)院士牽頭組織的普查結(jié)果表明 ， 我國(guó)的 PD 患病率為 ‰ 。 pharmaceutical intermediates。s to the adenosine A2A receptor antagonist properties,we make an overview of the adenosine A2A receptor antagonist,s treatment of Parkinson39。s Disease Association statistics， there are over 5 million patients with Parkinson , the development of antiParkinson39。我們通過對(duì)帕金森病藥物使用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行了概述，發(fā)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究表明腺苷 A2A 拮抗劑與多巴胺 D2受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸出神經(jīng)元上 ,兩種受體有相互拮抗的作用，因此 ，腺苷 A2A 受體拮抗劑可產(chǎn)生與多巴胺 D2 受體相似的作用 ， 認(rèn)為可以用于帕金森病的治療，本課題就腺苷 A2A 受體及其拮抗劑的特性，對(duì)腺苷 A2A 受體拮抗劑治療帕金森病 也 進(jìn)行 了概述并合成一種新型 醫(yī)藥 中間體。 參考文獻(xiàn) .................................................................................................................................... 33 I 新型醫(yī)藥中間體的合成研究 摘要 :據(jù)世界帕金森病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)資料顯示全球已有 500 多萬(wàn)帕金森病患者，然而抗帕金森藥物市場(chǎng)發(fā)展不是很平衡，目前用于抗帕金森病的新老藥物只有 20 多只品種。 關(guān)鍵詞 ：帕金森病，腺苷 A2A 拮抗劑，醫(yī)藥中間體， 5甲基 2氨基苯酚 II The Synthesis of New Pharmaceutical Intermediates Abstract: According to the World Parkinson39。s disease drugs. The experimental studies have shown that the adenosine A2A antagonist and dopamine D2 receptors in the globus pallidus, striatum spiny output neurons, two receptors antagonistic role of adenosine A2A receptor antagonist similar to the dopamine D2 receptor that can be used for the treatment of Parkinson39。 adenosine A2A antagonists。有資料顯示 ， 目前德國(guó)約有 30萬(wàn)人正在遭受 PD 帶來(lái)的痛苦，而美國(guó)患病人數(shù)則高達(dá) 100 萬(wàn)人。 PD 的確切病因目前仍不清 楚 ， 但其癥狀源于制造多巴胺的大腦細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞的退化 ， 可能與年齡老化、遺傳、環(huán)境因素和環(huán)境神經(jīng)毒素等有關(guān)。其中腺苷 A2A 受體在大鼠、小鼠、猴和人的紋狀體中有豐富的表達(dá)。有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物 ， 我們所合成的化合物可以作為其中間體來(lái)形來(lái)成這種拮抗劑。由于脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在 ， 故在藥 物吸收和傳輸過程中 ， 大部分已轉(zhuǎn)變成多巴胺 ， 刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周不良反應(yīng)。目前常用的復(fù)方制劑有美多巴 (Madopar) 和帕金寧 (Sinemet) [2]。該藥比左旋多巴起效快 ， 到達(dá) “開 ”的時(shí)間更短 ， 作用時(shí)間更長(zhǎng) ， 治療的耐受性好 ， 且不良反應(yīng)較少。多巴胺受體激動(dòng)劑直接作用于紋狀體多巴胺受體 ，而不需要多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行轉(zhuǎn)化、儲(chǔ)存和釋放 ， 因而其療效不易受到黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失的影響 ， 其次 ， 這類藥物直接刺激多巴胺受體而可減少不良反應(yīng)。 雖然第一代多巴胺受體激動(dòng)劑在改善左旋多巴療效、減輕其運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)方面確實(shí)起到了一定作 用 ,但遠(yuǎn)未達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn) ， 且有明顯的不良反應(yīng) ， 限制了其臨床使用。更為重要的是 ， 新的激動(dòng)劑的出現(xiàn) ， 給早期帕金森病用藥方面帶來(lái)了顯著變化 ， 一旦患者的功能障礙達(dá)到需要癥狀性治療的程度 ， 目前大多數(shù)神經(jīng)病學(xué)專家則可能推薦首先使用受體激動(dòng)劑 ， 在必要時(shí)再添加左旋多巴。另外 ， 推測(cè)該類藥物可能有神經(jīng)保護(hù)作用 ， 從而推遲疾病的進(jìn)展。正在研究中的部分多巴胺 受體激動(dòng)劑如 SLV308[12]， 可以顯著延長(zhǎng)療效 ， 避免或大大降低惡心、嘔吐、幻覺等不良反應(yīng)。另外 ,MPTP 是通過 MAO2B 氧化為有毒的 12 甲基 24 苯基吡啶離子 (MPP + )， 因此 ， 抑制MAO2B 的活性既能延長(zhǎng)多巴胺在腦內(nèi)的停留時(shí)間 ， 增強(qiáng)療效 ， 減少左旋多巴的用量及其不良反應(yīng) ， 又能間接起到保護(hù)神經(jīng)元的作用 [1] 。單獨(dú)服用本品有輕微作用 ， 可延緩致殘 的發(fā)生 ， 并推遲神經(jīng)功能障礙的出現(xiàn)。與司來(lái)吉蘭相比 ， 新的 MAO2B 抑制劑選擇性更強(qiáng) ， 因此具有更高的活性 ， 且不良反應(yīng)較輕。 托卡朋是由瑞典的 Roche 公司開發(fā) ， 于 1998 年獲得 FDA 批準(zhǔn)。本品作為輔助治療藥物 ， 能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床癥狀 ， 使癥狀波 動(dòng)患者的 “開 ”期延長(zhǎng) ， “關(guān) ”期縮短 。本品是特異性外周 COMT 抑制劑 ，可有效延長(zhǎng)左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。本品臨床上常與左旋多巴 P 卡比多巴合用 ， 可顯 著 5 提高左旋多巴的生物利用度。常用有金剛烷胺 (amantadine)、美金剛(memantine)和 MK801。適用于早期輕癥的患者 ， 對(duì)震顫有效 ， 但對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直沒有明顯的療效 ， 一般用于輔助左旋多巴的治療。因此 ， 腺苷 A2A拮抗 劑可產(chǎn)生與多巴胺 D2受體相似的作用 ， 認(rèn)為可以用于帕金森病的治療。同時(shí)其他一些對(duì)另一種選擇性腺苷 A2A 拮抗 劑 SCH58261 的研究 ， 也顯示長(zhǎng)期給藥可以加強(qiáng)左旋多巴作用 ， 而不會(huì)有異動(dòng)癥。目前療效比較肯定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF)和 NT 4P5。在 MPTP 損傷的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型研究中 ， 給予 GDNF 后 ， 發(fā)現(xiàn)能對(duì)黑質(zhì)產(chǎn)生有效的、長(zhǎng)期的作用 ， 保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元 ，明顯改善行為癥狀。為此提出多種方案 ， 包括外科手術(shù)移植能分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的細(xì)胞、基因轉(zhuǎn)移、控釋給藥和用小分子化合物來(lái)促進(jìn)多巴胺神經(jīng)中BDNF 的合成等。 BCL22 蛋白家族可抑制帕金森病病理過程中的細(xì)胞凋亡。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明 A2A 受體 7 拮抗劑可以作為帕金森病的一種替代療法，也可與現(xiàn)在的治療帕金森病方法聯(lián)合應(yīng)用，但是尚未開發(fā)出適用于臨床的有效制劑，因此我們對(duì)此領(lǐng)域進(jìn)行研究。 A2A 受體對(duì)紋狀體神經(jīng)元的影響 在嚙齒動(dòng)物和脊椎動(dòng)物，紋狀體傳出神經(jīng)元編碼如前腦啡肽和前加速素 mRNA 表達(dá)是由受體 DA 和 Ach所調(diào)節(jié)。在先經(jīng) D2受體選擇性拮抗劑治療后，再用 A2A 受體選擇性拮抗劑 KF17837治療（而不是用 A1受體拮抗劑 DPCPX），它能阻止前腦啡肽 mRNA表達(dá)增高。阻滯 A2A 受體一方面可以阻止前 腦啡肽 mRNA 表達(dá)增高，另一方面又可使紋狀體 Gpe 神經(jīng)元活性下降，而在 PD 中這些神經(jīng)元是過度活化的。雖然這些受體類型可以出現(xiàn)在兩 種傳出神經(jīng)元上，但是煙堿型激動(dòng)劑對(duì) cfos 表達(dá)的影響作用的研究結(jié)果提示 M1受體主要位于紋狀體 Gpe 神經(jīng)元，而 M4受體主要位于紋狀體 Gpi/黑質(zhì)神經(jīng)元上 [16]。在 A2A 受體介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為下，控制膽堿能遞質(zhì)的完整作用可以通過膽堿能拮抗 A2A 受體激動(dòng)劑在某些行為學(xué)測(cè)試中的作用得到驗(yàn)證，在單側(cè)黑質(zhì)紋狀體受損害的鼠中， A2A 受體激動(dòng)劑能對(duì)抗 DA激動(dòng)劑阿樸嗎啡誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，這種作用能被阿托品所消除。這可以部分地代償這些神經(jīng)元 D2受體介導(dǎo)的抑制作用的缺失和 D1受體介導(dǎo)的 GABA 釋放的缺失。 多巴胺對(duì)直接和間接通路都具有調(diào)節(jié)作用