【正文】 [6]。腦外多巴胺脫羧酶抑制劑如芐絲肼和卡比多巴 ， 它們不能通過 BBB， 當應用小劑量時 ， 僅抑制腦外的左旋多巴的脫羧作用 [1]。 PD 臨床主要癥狀是靜態(tài)性震顫、僵硬、行動遲緩、走路困難等。我們以 5甲基 2氨基苯酚為原料，經(jīng)過加 Boc 酸酐保護氨基，以及親核取代成環(huán)，氧化，還原，氯化等一系列的反應生成最終化合物， 而 該化合物將做為中間體來合成 這類 腺苷 A2A 受體拮抗劑。s disease。選擇性腺苷 A2A 拮抗劑的研究 ,也顯示長期給藥可以加強左旋多巴作用 ， 而不會有異動癥。最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內降解時可產生大量的氧自由基 ， 對神經(jīng)元有損傷作用 [4]。 帕金森病患者具有突觸后多巴胺受體 ， 完全受體激動劑會導致受體迅速脫敏 ， 而部分受體激動劑不會產生這種不良作用 ， 能使突觸后受體更持久地處于激活狀態(tài)。目前常用的有托卡朋 (tolcapone)和恩他卡朋 (entacapone)。選擇性拮抗 NMDA 受體的藥物不但能減少運動并發(fā)癥 ,還能改善帕金森癥狀。對中樞多巴胺能神經(jīng)元有選擇 6 性保護作用 ， 能促進 黑質多巴胺能神經(jīng)元的生存與再生。 腺苷 A2A 受體 拮抗 劑治療帕金森病的實驗研究近況 國內外研究現(xiàn)狀 目前，治療帕金森病（ PD）最有效和最常用的藥 物是左旋多巴（ Ldopa），通常與外周芳香氨基酸脫羧酶抑制劑合用如卡比多巴和芐絲肼。另一觀點認為煙堿型受體拮抗劑的治療作用是對 M1受體介導的促進紋狀體 Gpe 神經(jīng)元點燃的抑制以及 M4受體介導的紋狀體 Gpi/黑質神經(jīng)元點燃的抑制。這一通路活動增強還伴隨有這些神經(jīng)元編碼前腦非肽的基因表達增強 [2]。這種待遇不盡理想 ， 藥物遭受飄忽不定的藥物動力學、導致出現(xiàn)一些相關的問題 ， 通過對藥物進行預測 ， 我們發(fā)現(xiàn)如果太少藥物被吸收進入大腦 ， 不夠一定級別的多巴胺達成 ， 這導致過早的重現(xiàn)帕金森癥狀 ， 被稱為一個 “關閉事件 ”。取樣送核磁檢測。 IBX 是鄰碘苯甲酸的衍生物。 23 圖 產物（ 8）的 液相色譜 質譜 圖 Figure LCMS figure 0f the product (8) 此圖為第 七步 產物 （ 8）的 譜圖，產物純度為 100%，產物很理想 核磁圖譜分析 24 圖 產物（ 2）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (2) 對產物的核磁圖分析共有 14 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。 26 圖 產物（ 4）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (4) 對產物的核磁圖分析共有 21 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。適合高附加值的產品。 第四步反應 OB o cNOH . H C lNH C l / d i o x a n e 4 5 選取三升三口燒瓶，將第三步的產物（ 4） ，用 1000ml 無水二氯甲烷溶解，然后加入二氧六環(huán) 500ml，使其反應 小時，可發(fā)現(xiàn)混合液伴隨著白色沉淀物的形成，點板確認反應完全后將反應液然旋干，然后用甲基叔丁基醚潤洗三次，將溶液過濾，收集白色固體即得到產物 。 稀堿液處理能誘發(fā)不由自主的肌肉運動，有時 ， 在極端的情況下會出現(xiàn)張力 ， 這是令人非常痛苦的 ， 有些則是身體不同的部位發(fā)生肌肉痙攣 ， 使其處于更虛弱的潛在疾病狀態(tài)。因此，多巴胺神經(jīng)支配總的作用是引起兩個傳出通路活動的失平衡，這也在編碼神經(jīng)肽的基因表達中得到了反映。 A2A受體刺激紋狀體突觸體釋放 Ach是以蛋白激酶 A 和 C 介導的方式。 腺苷 A2A 受體是 4種已經(jīng)克隆出來的腺苷受體之一，也是 7個跨膜成分之一，為 G 蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)自放射測定，配體結合和經(jīng)腺苷受體激動劑刺激 cAMP 等研究發(fā)現(xiàn)它主要位于紋狀體、伏隔核和嗅球。 應用高度敏感性 ELISA 法 ， Mogi 等 [22]發(fā)現(xiàn)在帕金森病患者大腦的黑質中 BDNF 和NGF 濃度明顯降低 ， 并指出 BDNF 缺乏可能與黑質紋狀體多巴胺神經(jīng)元退行性變性的發(fā)病機制有關。但它們是一些具有微弱拮抗作用的非特異性 NMDA 受體拮抗劑 ，臨床應用效果不佳 ， 且不良反應多。本品在中樞和外周均有作用 ， 可有效延長左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。另有研究表明 ， 通過多巴胺重吸收阻滯劑 ， 如 br2asofensine[13]和 4 BTS742398[14]， 間接刺激多巴胺受體 ， 在 12 甲基 242 苯基 21 ,2 ,3 ,62 四氫吡啶 (MPTP)誘導的帕金森病靈長類動物模型中產生抗帕金森作用 ， 但不產生異動癥。此外 ， 多 3 巴胺受體激動劑在體內不進行氧化代謝 ， 不產生自由基或誘導氧化的反應應激。 2 第 1 章 文獻綜述 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜環(huán)簡介 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜 環(huán) 的化學分子式 C11H14NOCl，其質量摩爾分數(shù) 為 ，為淺黃色固體，是一種新型化合物，也是一種重要的醫(yī)藥中間體，此化合物可以用于合成 A2A 受體拮抗劑，有助于帕金森病的治療，而且此化合物還有一些未知的性質和用途有待于發(fā)現(xiàn)研究，因此它具有著重大的意義。 pharmaceutical intermediates。 參考文獻 .................................................................................................................................... 33 I 新型醫(yī)藥中間體的合成研究 摘要 :據(jù)世界帕金森病協(xié)會統(tǒng)計資料顯示全球已有 500 多萬帕金森病患者，然而抗帕金森藥物市場發(fā)展不是很平衡，目前用于抗帕金森病的新老藥物只有 20 多只品種。有資料顯示 ， 目前德國約有 30萬人正在遭受 PD 帶來的痛苦，而美國患病人數(shù)則高達 100 萬人。由于脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在 ， 故在藥 物吸收和傳輸過程中 ， 大部分已轉變成多巴胺 ， 刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周不良反應。 雖然第一代多巴胺受體激動劑在改善左旋多巴療效、減輕其運動不良反應方面確實起到了一定作 用 ,但遠未達到理想的標準 ， 且有明顯的不良反應 ， 限制了其臨床使用。另外 ,MPTP 是通過 MAO2B 氧化為有毒的 12 甲基 24 苯基吡啶離子 (MPP + )， 因此 ， 抑制MAO2B 的活性既能延長多巴胺在腦內的停留時間 ， 增強療效 ， 減少左旋多巴的用量及其不良反應 ， 又能間接起到保護神經(jīng)元的作用 [1] 。本品作為輔助治療藥物 ， 能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床癥狀 ， 使癥狀波 動患者的 “開 ”期延長 ， “關 ”期縮短 。適用于早期輕癥的患者 ， 對震顫有效 ， 但對運動遲緩和肌強直沒有明顯的療效 ， 一般用于輔助左旋多巴的治療。在 MPTP 損傷的靈長類動物模型研究中 ， 給予 GDNF 后 ， 發(fā)現(xiàn)能對黑質產生有效的、長期的作用 ， 保護多巴胺能神經(jīng)元 ，明顯改善行為癥狀。 A2A 受體對紋狀體神經(jīng)元的影響 在嚙齒動物和脊椎動物，紋狀體傳出神經(jīng)元編碼如前腦啡肽和前加速素 mRNA 表達是由受體 DA 和 Ach所調節(jié)。在 A2A 受體介導的運動行為下，控制膽堿能遞質的完整作用可以通過膽堿能拮抗 A2A 受體激動劑在某些行為學測試中的作用得到驗證，在單側黑質紋狀體受損害的鼠中， A2A 受體激動劑能對抗 DA激動劑阿樸嗎啡誘發(fā)的旋轉行為，這種作用能被阿托品所消除。總之，缺乏 DA 情況下，阻滯A2A 受體可以糾正紋狀體基因表達的改變，并通過增加紋狀體 Gpe 神經(jīng)元的內源性抑制作用，從而部分代償由于 D2受體介導對這些神經(jīng)元控制的缺乏。因此管理治療最終會成為適得其反 ， 這要求穩(wěn)步增加劑量來留住的功效。 第六步反應：將甲基氧化成醛 ONOD D QONM e O H , H 2 O 6 7 16 取兩升單口燒瓶，將第五步產物（ 6） 放入瓶 中，加入攪柈子，加入 DDQ（二氯二氰基苯醌） ，隨后加入甲醇 700ml，加入水 44ml，利用氮氣保護，開始反應，反應 5min 左右，點板確認反應已完全，將反應液旋干，用二氯甲烷溶解，然后過濾，收集濾液，用二氯甲烷（ 1500ml）和水（ 1000ml）萃取三次，將有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，稱取樣品質量，加入 倍量硅膠，拌樣，留樣，選取小型柱子，裝硅膠，上樣，加石英砂，開始過柱，通過對樣品留樣點爬板觀察，發(fā)現(xiàn)硅膠板有三個點，第一個點為雜質點，中間點為產物點，下面有一個雜質點，選取石油醚：乙酸乙酯 =30:1 進行沖洗，有雜質點出現(xiàn)，一直沖洗直至雜質點消失，雜質點消失后加大極性至石油醚：乙酸乙酯 =20:1沖洗，沒有產物點出現(xiàn)，繼續(xù)加大極性至 10:1，產物點出現(xiàn)，繼續(xù)按此比例沖洗直至產物點消失，收集純凈產物點溶液將其旋干，稱取質量為 ，取樣送核磁檢測。從以上的觀察 ,我們可以得出結論 :兩者都是不合適的 DDQ 與溶劑對芳香胺氧化阻礙了。 29 圖 產物（ 7）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (7) 對產物的核磁圖分析共有 13 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。 LCMS 圖譜分析 21 圖 產物（ 5）的 液相色譜 質譜 圖 Figure LCMS figure 0f the product (5) 此圖譜為第四步產物（ 5）的譜圖，可以看出產物的純度為 %。這次實驗探索路線失敗。 11 第 2 章 實驗部分 實驗試劑與儀器 表 主要實驗 試劑 main experimental reagent 主要原料 純度 生產廠家 12 石油醚 分析純 上海萊盈化工有限公司 乙酸乙酯 分析純 上海萊盈化工有限公司 二氯甲烷 分析純 上海萊盈化工有限公司 四氫呋喃 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 甲基叔丁基酯 分析純 上海萊盈化工有限公司 二碳酸二叔丁酯 分析純 上海試劑有限公司 對苯二甲基酰胺 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 甲醇 分析純 上海萊盈化工有限公司 1,3二溴基丙烷 分析純 北京偶合科技有限公司 三乙胺 分析純 江蘇永華精細化工有限公司 檸檬酸 分析純 江蘇 市江天化工技術有限公司 乙腈 分析純 上海試劑有限公司 碳酸鉀 分析純 國藥集團化學試劑有限公司 硫酸二甲酯 分析純 北京偶合科技有限公司 二氯二氰基苯醌 分析純 北京偶合科技有限公司 硼氫化鈉 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公 司 二氧六環(huán) 分析純 國藥集團化學試劑有限公司 氯化鈉 分析純 江蘇強盛功能化學有限公司 柱層析硅膠 分析純 上海上邦實業(yè)有限公司 無水硫酸銨 分析純 上海上邦實業(yè)有限公司 氯仿 分析純