【正文】 29 圖 產(chǎn)物（ 7）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (7) 對產(chǎn)物的核磁圖分析共有 13 個氫原子，與所要化合物的化學(xué)分子式相同，是期望產(chǎn)物。 LCMS 圖譜分析 21 圖 產(chǎn)物（ 5）的 液相色譜 質(zhì)譜 圖 Figure LCMS figure 0f the product (5) 此圖譜為第四步產(chǎn)物（ 5）的譜圖，可以看出產(chǎn)物的純度為 %。從以上的觀察 ,我們可以得出結(jié)論 :兩者都是不合適的 DDQ 與溶劑對芳香胺氧化阻礙了。這次實驗探索路線失敗。 第六步反應(yīng)：將甲基氧化成醛 ONOD D QONM e O H , H 2 O 6 7 16 取兩升單口燒瓶，將第五步產(chǎn)物（ 6） 放入瓶 中，加入攪柈子，加入 DDQ（二氯二氰基苯醌） ，隨后加入甲醇 700ml，加入水 44ml，利用氮氣保護，開始反應(yīng)，反應(yīng) 5min 左右，點板確認(rèn)反應(yīng)已完全，將反應(yīng)液旋干，用二氯甲烷溶解，然后過濾，收集濾液，用二氯甲烷（ 1500ml）和水（ 1000ml）萃取三次，將有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，稱取樣品質(zhì)量，加入 倍量硅膠，拌樣，留樣，選取小型柱子，裝硅膠，上樣，加石英砂，開始過柱，通過對樣品留樣點爬板觀察，發(fā)現(xiàn)硅膠板有三個點，第一個點為雜質(zhì)點，中間點為產(chǎn)物點，下面有一個雜質(zhì)點，選取石油醚：乙酸乙酯 =30:1 進行沖洗，有雜質(zhì)點出現(xiàn)，一直沖洗直至雜質(zhì)點消失，雜質(zhì)點消失后加大極性至石油醚：乙酸乙酯 =20:1沖洗，沒有產(chǎn)物點出現(xiàn)，繼續(xù)加大極性至 10:1，產(chǎn)物點出現(xiàn)，繼續(xù)按此比例沖洗直至產(chǎn)物點消失，收集純凈產(chǎn)物點溶液將其旋干，稱取質(zhì)量為 ，取樣送核磁檢測。 11 第 2 章 實驗部分 實驗試劑與儀器 表 主要實驗 試劑 main experimental reagent 主要原料 純度 生產(chǎn)廠家 12 石油醚 分析純 上海萊盈化工有限公司 乙酸乙酯 分析純 上海萊盈化工有限公司 二氯甲烷 分析純 上海萊盈化工有限公司 四氫呋喃 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 甲基叔丁基酯 分析純 上海萊盈化工有限公司 二碳酸二叔丁酯 分析純 上海試劑有限公司 對苯二甲基酰胺 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 甲醇 分析純 上海萊盈化工有限公司 1,3二溴基丙烷 分析純 北京偶合科技有限公司 三乙胺 分析純 江蘇永華精細(xì)化工有限公司 檸檬酸 分析純 江蘇 市江天化工技術(shù)有限公司 乙腈 分析純 上海試劑有限公司 碳酸鉀 分析純 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 硫酸二甲酯 分析純 北京偶合科技有限公司 二氯二氰基苯醌 分析純 北京偶合科技有限公司 硼氫化鈉 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公 司 二氧六環(huán) 分析純 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 氯化鈉 分析純 江蘇強盛功能化學(xué)有限公司 柱層析硅膠 分析純 上海上邦實業(yè)有限公司 無水硫酸銨 分析純 上海上邦實業(yè)有限公司 氯仿 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 碳酸鈉 分析純 江蘇永華精細(xì)化工有限公司 鄰碘苯甲酸 分析純 國藥集團化學(xué)試劑有限公司 表 Table main experimental apparatus 儀器或設(shè)備 型號 生產(chǎn)廠家 13 電熱恒溫水浴鍋 DK98II 天津市泰斯特儀器有限公司 電子天平 CP214 奧豪斯儀器（上海）有限公司 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 RE201D 上海貝凱生物化工有限公司 核磁共振儀 SPRXI/400MZ 珀金埃爾默儀器 (上海 )有限公司 液相色譜 質(zhì)譜 儀 1100 LC/MSD Trap 美國 Agilent 油浴鍋 HH201 南京予凱儀器設(shè)備有限公司 實驗步驟 第一步反應(yīng) N H 2O H( B o c ) 2 OT E AN H B o cO H 1 2 取用三升的三口燒瓶放入攪拌子加入 5甲基 2氨基苯酚 以 1680mlTHF（無水四氫呋喃）溶劑溶解，然后加入 Boc 酸酐 144ml（二碳酸二叔丁酯），最后加入三乙胺 150ml，用油浴鍋保持溫度 50 度反應(yīng) 16 個小時，在時間到達后，點板測試反應(yīng)已完全，對反應(yīng)進行后處理，開始用旋蒸儀旋去 THF，因為里面含有一部分 三乙胺，最后用油泵拉干，樣品成粘稠狀，拉干后用 EA（乙酸乙酯）和水將其溶解，選取三升的分液漏斗用乙酸乙酯和水萃取三次，然后有機相再用飽和鹽水萃取用于除去水分，萃取完成后用無水硫酸鈉干燥，然后再旋干，旋干后稱取質(zhì)量，用二氯甲烷進行拌樣，以產(chǎn)品質(zhì)量的 倍當(dāng)量加入硅膠（硅膠為 100200 目），旋干，樣品呈淡黃色固體，留樣，然后選取中型柱子，進行裝柱，加入硅膠 1 千克，用石油醚溶解裝入柱子，再加入石油醚打開柱子旋塞讓其流動，使硅膠裝實，待其快要流干時關(guān)閉旋塞，進行加樣，加樣時要使其鋪墊均勻，嚴(yán)禁中間有漏縫，最后 均勻加入石英砂 1 千克，開始用石油醚進行沖洗，以除去沒有旋干的殘留的二氯甲烷，然后用石油醚：乙酸乙酯混合沖洗，通過對樣品的點板進行確認(rèn)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品有兩個點，第一個點為雜質(zhì)點，第二點為產(chǎn)物點然后確認(rèn)展開劑比例，先以小極性進行沖洗，先選取石油醚：乙酸乙酯 =80:1，加入 約 4050ml，發(fā)現(xiàn)沒有熒光點出現(xiàn)，也就是沒有東西出現(xiàn)，然后加大極性，以 70:1 沖洗依然沒有點出現(xiàn)，繼續(xù)加大極性，以 60:1 沖洗，通過點板發(fā)現(xiàn)有點出現(xiàn)，用展開劑 4： 1 進行爬板與留樣點對比發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)點出現(xiàn)，繼續(xù)用 60:1 沖洗，過段時間有些許產(chǎn)物點出現(xiàn)，大概 有一升左右的交叉溶劑，然后純凈的產(chǎn)物出現(xiàn)，于是開始加大極性到 10:1，使產(chǎn)物迅速沖洗下來，最后加大極性到 8:1，并保持此極性沖洗直至沒有 14 產(chǎn)物出現(xiàn)，將收集的產(chǎn)物溶液旋干，測其質(zhì)量 ，取樣送核磁測。因此管理治療最終會成為適得其反 ， 這要求穩(wěn)步增加劑量來留住的功效。這種化合物目前在接受進一步的臨床評價?？傊?，缺乏 DA 情況下，阻滯A2A 受體可以糾正紋狀體基因表達的改變，并通過增加紋狀體 Gpe 神經(jīng)元的內(nèi)源性抑制作用，從而部分代償由于 D2受體介導(dǎo)對這些神經(jīng)元控制的缺乏。 多巴胺對直接和間接通路都具有調(diào)節(jié)作用，主要是通過紋狀體 Gpi/黑質(zhì)神經(jīng)元上的D1受體和紋狀體 Gpe 神經(jīng)元上的 D2受體來實現(xiàn)，但是這些神經(jīng)元并不絕對特異性地表達這些多巴胺能受體 [23]。在 A2A 受體介導(dǎo)的運動行為下，控制膽堿能遞質(zhì)的完整作用可以通過膽堿能拮抗 A2A 受體激動劑在某些行為學(xué)測試中的作用得到驗證，在單側(cè)黑質(zhì)紋狀體受損害的鼠中， A2A 受體激動劑能對抗 DA激動劑阿樸嗎啡誘發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，這種作用能被阿托品所消除。阻滯 A2A 受體一方面可以阻止前 腦啡肽 mRNA 表達增高，另一方面又可使紋狀體 Gpe 神經(jīng)元活性下降，而在 PD 中這些神經(jīng)元是過度活化的。 A2A 受體對紋狀體神經(jīng)元的影響 在嚙齒動物和脊椎動物，紋狀體傳出神經(jīng)元編碼如前腦啡肽和前加速素 mRNA 表達是由受體 DA 和 Ach所調(diào)節(jié)。 BCL22 蛋白家族可抑制帕金森病病理過程中的細(xì)胞凋亡。在 MPTP 損傷的靈長類動物模型研究中 ， 給予 GDNF 后 ， 發(fā)現(xiàn)能對黑質(zhì)產(chǎn)生有效的、長期的作用 ， 保護多巴胺能神經(jīng)元 ，明顯改善行為癥狀。同時其他一些對另一種選擇性腺苷 A2A 拮抗 劑 SCH58261 的研究 ， 也顯示長期給藥可以加強左旋多巴作用 ， 而不會有異動癥。適用于早期輕癥的患者 ， 對震顫有效 ， 但對運動遲緩和肌強直沒有明顯的療效 ， 一般用于輔助左旋多巴的治療。本品臨床上常與左旋多巴 P 卡比多巴合用 ， 可顯 著 5 提高左旋多巴的生物利用度。本品作為輔助治療藥物 ， 能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床癥狀 ， 使癥狀波 動患者的 “開 ”期延長 ， “關(guān) ”期縮短 。與司來吉蘭相比 ， 新的 MAO2B 抑制劑選擇性更強 ， 因此具有更高的活性 ， 且不良反應(yīng)較輕。另外 ,MPTP 是通過 MAO2B 氧化為有毒的 12 甲基 24 苯基吡啶離子 (MPP + )， 因此 ， 抑制MAO2B 的活性既能延長多巴胺在腦內(nèi)的停留時間 ， 增強療效 ， 減少左旋多巴的用量及其不良反應(yīng) ， 又能間接起到保護神經(jīng)元的作用 [1] 。另外 ， 推測該類藥物可能有神經(jīng)保護作用 ， 從而推遲疾病的進展。 雖然第一代多巴胺受體激動劑在改善左旋多巴療效、減輕其運動不良反應(yīng)方面確實起到了一定作 用 ,但遠(yuǎn)未達到理想的標(biāo)準(zhǔn) ， 且有明顯的不良反應(yīng) ， 限制了其臨床使用。該藥比左旋多巴起效快 ， 到達 “開 ”的時間更短 ， 作用時間更長 ， 治療的耐受性好 ， 且不良反應(yīng)較少。由于脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在 ， 故在藥 物吸收和傳輸過程中 ， 大部分已轉(zhuǎn)變成多巴胺 ， 刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周不良反應(yīng)。其中腺苷 A2A 受體在大鼠、小鼠、猴和人的紋狀體中有豐富的表達。有資料顯示 ， 目前德國約有 30萬人正在遭受 PD 帶來的痛苦，而美國患病人數(shù)則高達 100 萬人。s disease drugs. The experimental studies have shown that the adenosine A2A antagonist and dopamine D2 receptors in the globus pallidus, striatum spiny output neurons, two receptors antagonistic role of adenosine A2A receptor antagonist similar to the dopamine D2 receptor that can be used for the treatment of Parkinson39。 參考文獻 .................................................................................................................................... 33 I 新型醫(yī)藥中間體的合成研究 摘要 :據(jù)世界帕金森病協(xié)會統(tǒng)計資料顯示全球已有 500 多萬帕金森病患者，然而抗帕金森藥物市場發(fā)展不是很平衡，目前用于抗帕金森病的新老藥物只有 20 多只品種。s Disease Association statistics， there are over 5 million patients with Parkinson , the development of antiParkinson39。 pharmaceutical intermediates。多巴胺是一種