【正文】 al studies have shown that the adenosine A2A antagonist and dopamine D2 receptors in the globus pallidus, striatum spiny output neurons, two receptors antagonistic role of adenosine A2A receptor antagonist similar to the dopamine D2 receptor that can be used for the treatment of Parkinson39。s to the adenosine A2A receptor antagonist properties,we make an overview of the adenosine A2A receptor antagonist,s treatment of Parkinson39。s disease, and find the way of the synthesis of a new type of drug intermediates. We use 5 methyl 2 Aminophenol as raw materials, by adding protection of amino Boc anhydride after nucleophilic substitution cyclization, oxidation, reduction, chloride and a series of reaction to generate the final pound, the pound will be used as intermediates to the synthesis of this type of adenosine A2A receptor antagonist. Through the NMR testing,we verify the each step of product is what we are looking forward to, and through some products LCMS detection, the purity of the products are more than 89%. Keywords: Parkinson39。s disease。 adenosine A2A antagonists。 pharmaceutical intermediates。 5 methyl 2 amino phenol. 1 引 言 帕金森病 (Parkinsonism′disease ,PD)是一種常見的進行性中樞神經性疾病 ， 好發(fā)于中老年人。隨著老齡化社會的到來， PD 患病人數(shù)有增加趨勢。有資料顯示 ， 目前德國約有 30萬人正在遭受 PD 帶來的痛苦，而美國患病人數(shù)則高達 100 萬人。 20 世紀 60 年代由王忠誠院士牽頭組織的普查結果表明 ， 我國的 PD 患病率為 ‰ 。 PD 臨床主要癥狀是靜態(tài)性震顫、僵硬、行動遲緩、走路困難等。隨著時間的延長 ， 病情呈進行性加重 ， 嚴重影響病人的生活質量 ， 給社會和家庭帶來了嚴重的負擔。 PD 的確切病因目前仍不清 楚 ， 但其癥狀源于制造多巴胺的大腦細胞等神經細胞的退化 ， 可能與年齡老化、遺傳、環(huán)境因素和環(huán)境神經毒素等有關。多巴胺是一種神經信號傳輸物質 ， 中樞神經系統(tǒng)中多巴胺的缺乏乃是引起本病各種癥狀、體征的主要原因。因此 ,提高中樞神經系統(tǒng)中多巴胺的含量 ， 或糾正多巴胺能神經與膽堿能神經兩大系統(tǒng)功能的不平衡 ， 是本病一般治療原則所遵循的出發(fā)點。隨著對 PD 發(fā)病機制的不斷探索 ， 越來越多的藥物應用于 PD 不同發(fā)病階段的臨床治療。其中腺苷 A2A 受體在大鼠、小鼠、猴和人的紋狀體中有豐富的表達。它們與多巴胺 D2 受體同位于紋狀體內蒼白球刺狀輸 出神經元上 ,兩種受體有相互拮抗的作用。因此腺苷 A2A 拮抗劑可產生與多巴胺 D2 受體相似的作用，認為可以用于帕金森病的治療。選擇性腺苷 A2A 拮抗劑的研究 ,也顯示長期給藥可以加強左旋多巴作用 ， 而不會有異動癥。有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物 ， 我們所合成的化合物可以作為其中間體來形來成這種拮抗劑。 2 第 1 章 文獻綜述 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜環(huán)簡介 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜 環(huán) 的化學分子式 C11H14NOCl，其質量摩爾分數(shù) 為 ，為淺黃色固體，是一種新型化合物，也是一種重要的醫(yī)藥中間體，此化合物可以用于合成 A2A 受體拮抗劑，有助于帕金森病的治療，而且此化合物還有一些未知的性質和用途有待于發(fā)現(xiàn)研究，因此它具有著重大的意義。 左旋多巴 補充腦內多巴胺是目前最常用且最有效的方法 。 外源性多巴胺不能透過血腦屏障(BBB) ， 應用其前體物左旋多巴能通過 BBB 進入腦內 ， 經多巴脫羧酶脫羧轉變成多巴胺 ，從而起到補充腦內多巴胺的作用。由于脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在 ， 故在藥 物吸收和傳輸過程中 ， 大部分已轉變成多巴胺 ， 刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周不良反應。如惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀和血壓降低、心律失常等心血管癥狀。腦外多巴胺脫羧酶抑制劑如芐絲肼和卡比多巴 ， 它們不能通過 BBB， 當應用小劑量時 ， 僅抑制腦外的左旋多巴的脫羧作用 [1]。因此 ， 腦外多巴胺脫羧酶抑制劑與左旋多巴合并應用可阻止外周多巴胺的形成 ， 從而減少左旋多巴的用量 ， 加強其療效并減少其外周不良反應。目前常用的復方制劑有美多巴 (Madopar) 和帕金寧 (Sinemet) [2]。 左旋多巴的不良反應主要有消化道反應 、直立性低血壓、神經精神癥狀、運動波動和運動障礙。后兩者主要在長期用藥后出現(xiàn) ， 是影響左旋多巴應用的最主要原因 [1]。近期開發(fā)的依替左旋多巴 (etilevodopa) [3]即左旋多巴乙酯 ， 在腸道中很快水解成左旋多巴 ， 而在胃中則不被水解。該藥比左旋多巴起效快 ， 到達 “開 ”的時間更短 ， 作用時間更長 ， 治療的耐受性好 ， 且不良反應較少。該藥有可能成為有波動反應帕森病患者新的長期應用的治療藥物 ， 目前正在進行 Ⅲ 期臨床試驗。 多巴胺受體激動劑 (DARA) 對于晚期 PD 患者 ， 由于大部分黑質神經元變性后缺少多巴脫羧酶 ， 不能把外源性左旋多巴轉變?yōu)槎喟桶?， 故用多巴胺無效。最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內降解時可產生大量的氧自由基 ， 對神經元有損傷作用 [4]。多巴胺受體激動劑直接作用于紋狀體多巴胺受體 ，而不需要多巴胺能神經元進行轉化、儲存和釋放 ， 因而其療效不易受到黑質多巴胺能神經元進行性丟失的影響 ， 其次 ， 這類藥物直接刺激多巴胺受體而可減少不良反應。此外 ， 多 3 巴胺受體激動劑在體內不進行氧化代謝 ， 不產生自由基或誘導氧化的反應應激。 第一代多巴胺受體激動劑始于 20 世紀 70 年代 ， 主要為左旋多巴的輔助藥物用于晚期患者。半合成的麥角類衍生物 [2 ,5]溴隱亭 (bromocriptine)、麥角乙脲 (lisuride)等 ， 主要作于D2受體 ， 培高利特 (pergolide)即協(xié)良行 ， 直接作用于 D1和 D2受體 ， 其療效維持時間較長 ，部分對溴隱亭失去反應的患者在改用培高利特后仍有效，阿樸嗎啡類如阿樸嗎啡(apo2morphine)， 20 世紀 50 年代開始用于抗帕金森病，其作用時間短，多采用皮下注射 ，也可肌內注射、口服和經皮給藥 ， 由于阿樸嗎啡常誘發(fā)給藥部位的皮膚損害 ， 在美國已停用。 雖然第一代多巴胺受體激動劑在改善左旋多巴療效、減輕其運動不良反應方面確實起到了一定作 用 ,但遠未達到理想的標準 ， 且有明顯的不良反應 ， 限制了其臨床使用。 近年來 ， 出現(xiàn)了一些新的多巴胺受體激動劑 ， 我們稱之為第二代多巴胺受體激動劑。如新型麥角類長效 D2受體激動劑卡麥角林 (cabergoline)[5]， 選擇性非麥角類多巴胺 D2受體激動劑羅匹尼羅 (ropinirole)， 非麥角類多巴胺 D2， D3， D4受體激動劑普拉克索 (pramipexole)，具有 α22腎上腺素能和選擇性多巴胺 D2受體激動活性的他利克索 (talipexole)[6]。 新的多巴胺激動劑在輔助左旋多巴治療晚期帕金森患者 ， 療效等同或更 優(yōu)于第一代激動劑 ， 且不良反應更小 [7]。更為重要的是 ， 新的激動劑的出現(xiàn) ， 給早期帕金森病用藥方面帶來了顯著變化 ， 一旦患者的功能障礙達到需要癥狀性治療的程度 ， 目前大多數(shù)神經病學專家則可能推薦首先使用受體激動劑 ， 在必要時再添加左旋多巴。但須指出的是 ,左旋多巴對年老體弱患者仍然是最好的初始治療藥物 ， 因其具有最佳的即刻作用效果 [8]。目前關于受體激動劑的早期治療 ， 已有多項前瞻性開放性試驗完成 [9]。研究結果表明受體激動劑單獨用于早期治療要優(yōu)于安慰劑 ， 帕金森病統(tǒng)一量表 (UPDRS)和日常生活功能量表 (ADL)評分都顯著 改善 ， 同時與左旋多巴相比 ， 可以減少運動并發(fā)癥 ， 原因是受體激動劑作用時間較左旋多巴長 ， 可以長時間持續(xù)刺激多巴胺受體 [10]。另外 ， 推測該類藥物可能有神經保護作用 ， 從而推遲疾病的進展。對這一提法目前正在進行臨床試驗 [11]。如果該類藥物的神經保護作用被證實 ， 多巴胺激動劑的治療作用和傳統(tǒng)用法將被重新評價 ， 即不單單用于癥狀治療 ， 而是早期階段就開始使用。 帕金森病患者具有突觸后多巴胺受體 ， 完全受體激動劑會導致受體迅速脫敏 ， 而部分受體激動劑不會產生這種不良作用 ， 能使突觸后受體更持久地處于激活狀態(tài)。正在研究中的部分多巴胺 受體激動劑如 SLV308[12]， 可以顯著延長療效 ， 避免或大大降低惡心、嘔吐、幻覺等不良反應。另有研究表明 ， 通過多巴胺重吸收阻滯劑 ， 如 br2asofensine[13]和 4 BTS742398[14]， 間接刺激多巴胺受體 ， 在 12 甲基 242 苯基 21 ,2 ,3 ,62 四氫吡啶 (MPTP)誘導的帕金森病靈長類動物模型中產生抗帕金森作用 ， 但不產生異動癥。 單胺氧化酶 2B(MAO2B)抑制劑 多巴胺降解需要兩種酶 ， 即單胺氧化酶 (MAO)和兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉移酶 (COMT)。多巴胺在腦內通過 MAO2B 氧化降解 ， 并在其代謝過程中產生大量氧自由基損傷神經元。另外 ,MPTP 是通過 MAO2B 氧化為有毒的 12 甲基 24 苯基吡啶離子 (MPP + )， 因此 ， 抑制MAO2B 的活性既能延長多巴胺在腦內的停留時間 ， 增強療效 ， 減少左旋多巴的用量及其不良反應 ， 又能間接起到保護神經元的作用 [1] 。 司來吉蘭 ( selegiline)， 即丙炔苯丙胺 ， 商品名 Eldepryl 或 Deprenyl， 是一種選擇性MAO2B 抑制劑 [15]。它的出現(xiàn)被人們稱作 PD 藥物治療的第二次革命。本品口服吸收好 ,較易透過血腦屏障。單獨服用本品有輕微作用 ， 可延緩致殘 的發(fā)生 ， 并推遲神經功能障礙的出現(xiàn)。與左旋多巴合用時效果更明顯 ， 可改善 50 %～ 70 %的患者的癥狀波動。本品必須嚴格控制用量 ， 否則有可能出現(xiàn)高血壓危象。 拉扎貝胺 (lazabemide)、 mefegiline、雷沙吉蘭 (rasagiline)和 safinamide[17]等系正在臨床研究階段的新的 MAO2B 抑制劑。與司來吉蘭相比 ， 新的 MAO2B 抑制劑選擇性更強 ， 因此具有更高的活性 ， 且不良反應較輕。 兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉移酶抑制劑 (COMT)[18] COMT 是 MAO 之外的另一種左旋多巴和多巴胺代謝 酶。 COMT 抑制劑可使到達腦內的左旋多巴水平升高 ,從而增強左旋多巴的作用效果。目前常用的有托卡朋 (tolcapone)和恩他卡朋 (entacapone)。 托卡朋是由瑞典的 Roche 公司開發(fā) ， 于 1998 年獲得 FDA 批準。本品在中樞和外周均有作用 ， 可有效延長左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。臨床試驗表明 ，托卡朋在劑量 5～ 800 mgd 1 耐受性很好 ， 在紅細胞內迅速產生可逆性的 COMT抑制作用 ,其抑制作用和劑量有關。本品作為輔助治療藥物 ， 能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床癥狀 ， 使癥狀波 動患者的 “開 ”期延長 ， “關 ”期縮短 。 同溴隱亭相比 ， 本品效果更好而不良反應相似。但在 1999 年 1 月 ， 其生產商 Roche 開展了一項肝功能檢測計劃 ， 發(fā)現(xiàn)存在罕見但嚴重的致死性急性爆發(fā)性肝功能衰竭的危險。恩他卡朋 ， 商品名 Comtan， 為芬蘭的 Orion公司開發(fā) ， 于 1999 年 10 月獲得 FDA 批準。本品是特異性外周 COMT 抑制劑 ，可有效延長左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。臨床劑量范圍 400～ 1 600 mgd 1， 最大安全劑量為 2020 mgd 1。本品臨床上常與左旋多巴 P 卡比多巴合用 ， 可顯 著 5 提高左旋多巴的生物利用度。恩他卡朋常