【正文】 al studies have shown that the adenosine A2A antagonist and dopamine D2 receptors in the globus pallidus, striatum spiny output neurons, two receptors antagonistic role of adenosine A2A receptor antagonist similar to the dopamine D2 receptor that can be used for the treatment of Parkinson39。s to the adenosine A2A receptor antagonist properties,we make an overview of the adenosine A2A receptor antagonist,s treatment of Parkinson39。s disease, and find the way of the synthesis of a new type of drug intermediates. We use 5 methyl 2 Aminophenol as raw materials, by adding protection of amino Boc anhydride after nucleophilic substitution cyclization, oxidation, reduction, chloride and a series of reaction to generate the final pound, the pound will be used as intermediates to the synthesis of this type of adenosine A2A receptor antagonist. Through the NMR testing,we verify the each step of product is what we are looking forward to, and through some products LCMS detection, the purity of the products are more than 89%. Keywords: Parkinson39。s disease。 adenosine A2A antagonists。 pharmaceutical intermediates。 5 methyl 2 amino phenol. 1 引 言 帕金森病 (Parkinsonism′disease ,PD)是一種常見(jiàn)的進(jìn)行性中樞神經(jīng)性疾病 ， 好發(fā)于中老年人。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)， PD 患病人數(shù)有增加趨勢(shì)。有資料顯示 ， 目前德國(guó)約有 30萬(wàn)人正在遭受 PD 帶來(lái)的痛苦，而美國(guó)患病人數(shù)則高達(dá) 100 萬(wàn)人。 20 世紀(jì) 60 年代由王忠誠(chéng)院士牽頭組織的普查結(jié)果表明 ， 我國(guó)的 PD 患病率為 ‰ 。 PD 臨床主要癥狀是靜態(tài)性震顫、僵硬、行動(dòng)遲緩、走路困難等。隨著時(shí)間的延長(zhǎng) ， 病情呈進(jìn)行性加重 ， 嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量 ， 給社會(huì)和家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。 PD 的確切病因目前仍不清 楚 ， 但其癥狀源于制造多巴胺的大腦細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞的退化 ， 可能與年齡老化、遺傳、環(huán)境因素和環(huán)境神經(jīng)毒素等有關(guān)。多巴胺是一種神經(jīng)信號(hào)傳輸物質(zhì) ， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的缺乏乃是引起本病各種癥狀、體征的主要原因。因此 ,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量 ， 或糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡 ， 是本病一般治療原則所遵循的出發(fā)點(diǎn)。隨著對(duì) PD 發(fā)病機(jī)制的不斷探索 ， 越來(lái)越多的藥物應(yīng)用于 PD 不同發(fā)病階段的臨床治療。其中腺苷 A2A 受體在大鼠、小鼠、猴和人的紋狀體中有豐富的表達(dá)。它們與多巴胺 D2 受體同位于紋狀體內(nèi)蒼白球刺狀輸 出神經(jīng)元上 ,兩種受體有相互拮抗的作用。因此腺苷 A2A 拮抗劑可產(chǎn)生與多巴胺 D2 受體相似的作用，認(rèn)為可以用于帕金森病的治療。選擇性腺苷 A2A 拮抗劑的研究 ,也顯示長(zhǎng)期給藥可以加強(qiáng)左旋多巴作用 ， 而不會(huì)有異動(dòng)癥。有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物 ， 我們所合成的化合物可以作為其中間體來(lái)形來(lái)成這種拮抗劑。 2 第 1 章 文獻(xiàn)綜述 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜環(huán)簡(jiǎn)介 8氯甲基 5甲基 2， 3， 4， 5環(huán)己烯 [1， 4]氧氮雜 環(huán) 的化學(xué)分子式 C11H14NOCl，其質(zhì)量摩爾分?jǐn)?shù) 為 ，為淺黃色固體，是一種新型化合物，也是一種重要的醫(yī)藥中間體，此化合物可以用于合成 A2A 受體拮抗劑，有助于帕金森病的治療，而且此化合物還有一些未知的性質(zhì)和用途有待于發(fā)現(xiàn)研究，因此它具有著重大的意義。 左旋多巴 補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺是目前最常用且最有效的方法 。 外源性多巴胺不能透過(guò)血腦屏障(BBB) ， 應(yīng)用其前體物左旋多巴能通過(guò) BBB 進(jìn)入腦內(nèi) ， 經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺 ，從而起到補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的作用。由于脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在 ， 故在藥 物吸收和傳輸過(guò)程中 ， 大部分已轉(zhuǎn)變成多巴胺 ， 刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周不良反應(yīng)。如惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀和血壓降低、心律失常等心血管癥狀。腦外多巴胺脫羧酶抑制劑如芐絲肼和卡比多巴 ， 它們不能通過(guò) BBB， 當(dāng)應(yīng)用小劑量時(shí) ， 僅抑制腦外的左旋多巴的脫羧作用 [1]。因此 ， 腦外多巴胺脫羧酶抑制劑與左旋多巴合并應(yīng)用可阻止外周多巴胺的形成 ， 從而減少左旋多巴的用量 ， 加強(qiáng)其療效并減少其外周不良反應(yīng)。目前常用的復(fù)方制劑有美多巴 (Madopar) 和帕金寧 (Sinemet) [2]。 左旋多巴的不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng) 、直立性低血壓、神經(jīng)精神癥狀、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙。后兩者主要在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn) ， 是影響左旋多巴應(yīng)用的最主要原因 [1]。近期開(kāi)發(fā)的依替左旋多巴 (etilevodopa) [3]即左旋多巴乙酯 ， 在腸道中很快水解成左旋多巴 ， 而在胃中則不被水解。該藥比左旋多巴起效快 ， 到達(dá) “開(kāi) ”的時(shí)間更短 ， 作用時(shí)間更長(zhǎng) ， 治療的耐受性好 ， 且不良反應(yīng)較少。該藥有可能成為有波動(dòng)反應(yīng)帕森病患者新的長(zhǎng)期應(yīng)用的治療藥物 ， 目前正在進(jìn)行 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。 多巴胺受體激動(dòng)劑 (DARA) 對(duì)于晚期 PD 患者 ， 由于大部分黑質(zhì)神經(jīng)元變性后缺少多巴脫羧酶 ， 不能把外源性左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?， 故用多巴胺無(wú)效。最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內(nèi)降解時(shí)可產(chǎn)生大量的氧自由基 ， 對(duì)神經(jīng)元有損傷作用 [4]。多巴胺受體激動(dòng)劑直接作用于紋狀體多巴胺受體 ，而不需要多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行轉(zhuǎn)化、儲(chǔ)存和釋放 ， 因而其療效不易受到黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失的影響 ， 其次 ， 這類(lèi)藥物直接刺激多巴胺受體而可減少不良反應(yīng)。此外 ， 多 3 巴胺受體激動(dòng)劑在體內(nèi)不進(jìn)行氧化代謝 ， 不產(chǎn)生自由基或誘導(dǎo)氧化的反應(yīng)應(yīng)激。 第一代多巴胺受體激動(dòng)劑始于 20 世紀(jì) 70 年代 ， 主要為左旋多巴的輔助藥物用于晚期患者。半合成的麥角類(lèi)衍生物 [2 ,5]溴隱亭 (bromocriptine)、麥角乙脲 (lisuride)等 ， 主要作于D2受體 ， 培高利特 (pergolide)即協(xié)良行 ， 直接作用于 D1和 D2受體 ， 其療效維持時(shí)間較長(zhǎng) ，部分對(duì)溴隱亭失去反應(yīng)的患者在改用培高利特后仍有效，阿樸嗎啡類(lèi)如阿樸嗎啡(apo2morphine)， 20 世紀(jì) 50 年代開(kāi)始用于抗帕金森病，其作用時(shí)間短，多采用皮下注射 ，也可肌內(nèi)注射、口服和經(jīng)皮給藥 ， 由于阿樸嗎啡常誘發(fā)給藥部位的皮膚損害 ， 在美國(guó)已停用。 雖然第一代多巴胺受體激動(dòng)劑在改善左旋多巴療效、減輕其運(yùn)動(dòng)不良反應(yīng)方面確實(shí)起到了一定作 用 ,但遠(yuǎn)未達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn) ， 且有明顯的不良反應(yīng) ， 限制了其臨床使用。 近年來(lái) ， 出現(xiàn)了一些新的多巴胺受體激動(dòng)劑 ， 我們稱(chēng)之為第二代多巴胺受體激動(dòng)劑。如新型麥角類(lèi)長(zhǎng)效 D2受體激動(dòng)劑卡麥角林 (cabergoline)[5]， 選擇性非麥角類(lèi)多巴胺 D2受體激動(dòng)劑羅匹尼羅 (ropinirole)， 非麥角類(lèi)多巴胺 D2， D3， D4受體激動(dòng)劑普拉克索 (pramipexole)，具有 α22腎上腺素能和選擇性多巴胺 D2受體激動(dòng)活性的他利克索 (talipexole)[6]。 新的多巴胺激動(dòng)劑在輔助左旋多巴治療晚期帕金森患者 ， 療效等同或更 優(yōu)于第一代激動(dòng)劑 ， 且不良反應(yīng)更小 [7]。更為重要的是 ， 新的激動(dòng)劑的出現(xiàn) ， 給早期帕金森病用藥方面帶來(lái)了顯著變化 ， 一旦患者的功能障礙達(dá)到需要癥狀性治療的程度 ， 目前大多數(shù)神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家則可能推薦首先使用受體激動(dòng)劑 ， 在必要時(shí)再添加左旋多巴。但須指出的是 ,左旋多巴對(duì)年老體弱患者仍然是最好的初始治療藥物 ， 因其具有最佳的即刻作用效果 [8]。目前關(guān)于受體激動(dòng)劑的早期治療 ， 已有多項(xiàng)前瞻性開(kāi)放性試驗(yàn)完成 [9]。研究結(jié)果表明受體激動(dòng)劑單獨(dú)用于早期治療要優(yōu)于安慰劑 ， 帕金森病統(tǒng)一量表 (UPDRS)和日常生活功能量表 (ADL)評(píng)分都顯著 改善 ， 同時(shí)與左旋多巴相比 ， 可以減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 ， 原因是受體激動(dòng)劑作用時(shí)間較左旋多巴長(zhǎng) ， 可以長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)刺激多巴胺受體 [10]。另外 ， 推測(cè)該類(lèi)藥物可能有神經(jīng)保護(hù)作用 ， 從而推遲疾病的進(jìn)展。對(duì)這一提法目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn) [11]。如果該類(lèi)藥物的神經(jīng)保護(hù)作用被證實(shí) ， 多巴胺激動(dòng)劑的治療作用和傳統(tǒng)用法將被重新評(píng)價(jià) ， 即不單單用于癥狀治療 ， 而是早期階段就開(kāi)始使用。 帕金森病患者具有突觸后多巴胺受體 ， 完全受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致受體迅速脫敏 ， 而部分受體激動(dòng)劑不會(huì)產(chǎn)生這種不良作用 ， 能使突觸后受體更持久地處于激活狀態(tài)。正在研究中的部分多巴胺 受體激動(dòng)劑如 SLV308[12]， 可以顯著延長(zhǎng)療效 ， 避免或大大降低惡心、嘔吐、幻覺(jué)等不良反應(yīng)。另有研究表明 ， 通過(guò)多巴胺重吸收阻滯劑 ， 如 br2asofensine[13]和 4 BTS742398[14]， 間接刺激多巴胺受體 ， 在 12 甲基 242 苯基 21 ,2 ,3 ,62 四氫吡啶 (MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中產(chǎn)生抗帕金森作用 ， 但不產(chǎn)生異動(dòng)癥。 單胺氧化酶 2B(MAO2B)抑制劑 多巴胺降解需要兩種酶 ， 即單胺氧化酶 (MAO)和兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)。多巴胺在腦內(nèi)通過(guò) MAO2B 氧化降解 ， 并在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量氧自由基損傷神經(jīng)元。另外 ,MPTP 是通過(guò) MAO2B 氧化為有毒的 12 甲基 24 苯基吡啶離子 (MPP + )， 因此 ， 抑制MAO2B 的活性既能延長(zhǎng)多巴胺在腦內(nèi)的停留時(shí)間 ， 增強(qiáng)療效 ， 減少左旋多巴的用量及其不良反應(yīng) ， 又能間接起到保護(hù)神經(jīng)元的作用 [1] 。 司來(lái)吉蘭 ( selegiline)， 即丙炔苯丙胺 ， 商品名 Eldepryl 或 Deprenyl， 是一種選擇性MAO2B 抑制劑 [15]。它的出現(xiàn)被人們稱(chēng)作 PD 藥物治療的第二次革命。本品口服吸收好 ,較易透過(guò)血腦屏障。單獨(dú)服用本品有輕微作用 ， 可延緩致殘 的發(fā)生 ， 并推遲神經(jīng)功能障礙的出現(xiàn)。與左旋多巴合用時(shí)效果更明顯 ， 可改善 50 %～ 70 %的患者的癥狀波動(dòng)。本品必須嚴(yán)格控制用量 ， 否則有可能出現(xiàn)高血壓危象。 拉扎貝胺 (lazabemide)、 mefegiline、雷沙吉蘭 (rasagiline)和 safinamide[17]等系正在臨床研究階段的新的 MAO2B 抑制劑。與司來(lái)吉蘭相比 ， 新的 MAO2B 抑制劑選擇性更強(qiáng) ， 因此具有更高的活性 ， 且不良反應(yīng)較輕。 兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (COMT)[18] COMT 是 MAO 之外的另一種左旋多巴和多巴胺代謝 酶。 COMT 抑制劑可使到達(dá)腦內(nèi)的左旋多巴水平升高 ,從而增強(qiáng)左旋多巴的作用效果。目前常用的有托卡朋 (tolcapone)和恩他卡朋 (entacapone)。 托卡朋是由瑞典的 Roche 公司開(kāi)發(fā) ， 于 1998 年獲得 FDA 批準(zhǔn)。本品在中樞和外周均有作用 ， 可有效延長(zhǎng)左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。臨床試驗(yàn)表明 ，托卡朋在劑量 5～ 800 mgd 1 耐受性很好 ， 在紅細(xì)胞內(nèi)迅速產(chǎn)生可逆性的 COMT抑制作用 ,其抑制作用和劑量有關(guān)。本品作為輔助治療藥物 ， 能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床癥狀 ， 使癥狀波 動(dòng)患者的 “開(kāi) ”期延長(zhǎng) ， “關(guān) ”期縮短 。 同溴隱亭相比 ， 本品效果更好而不良反應(yīng)相似。但在 1999 年 1 月 ， 其生產(chǎn)商 Roche 開(kāi)展了一項(xiàng)肝功能檢測(cè)計(jì)劃 ， 發(fā)現(xiàn)存在罕見(jiàn)但嚴(yán)重的致死性急性爆發(fā)性肝功能衰竭的危險(xiǎn)。恩他卡朋 ， 商品名 Comtan， 為芬蘭的 Orion公司開(kāi)發(fā) ， 于 1999 年 10 月獲得 FDA 批準(zhǔn)。本品是特異性外周 COMT 抑制劑 ，可有效延長(zhǎng)左旋多巴血漿半衰期 ， 但并不升高左旋多巴峰濃度。臨床劑量范圍 400～ 1 600 mgd 1， 最大安全劑量為 2020 mgd 1。本品臨床上常與左旋多巴 P 卡比多巴合用 ， 可顯 著 5 提高左旋多巴的生物利用度。恩他卡朋常