【正文】 司 二氧六環(huán) 分析純 國藥集團化學試劑有限公司 氯化鈉 分析純 江蘇強盛功能化學有限公司 柱層析硅膠 分析純 上海上邦實業(yè)有限公司 無水硫酸銨 分析純 上海上邦實業(yè)有限公司 氯仿 分析純 藥明康德新藥開發(fā)有限公司 碳酸鈉 分析純 江蘇永華精細化工有限公司 鄰碘苯甲酸 分析純 國藥集團化學試劑有限公司 表 Table main experimental apparatus 儀器或設備 型號 生產廠家 13 電熱恒溫水浴鍋 DK98II 天津市泰斯特儀器有限公司 電子天平 CP214 奧豪斯儀器（上海）有限公司 旋轉蒸發(fā)儀 RE201D 上海貝凱生物化工有限公司 核磁共振儀 SPRXI/400MZ 珀金埃爾默儀器 (上海 )有限公司 液相色譜 質譜 儀 1100 LC/MSD Trap 美國 Agilent 油浴鍋 HH201 南京予凱儀器設備有限公司 實驗步驟 第一步反應 N H 2O H( B o c ) 2 OT E AN H B o cO H 1 2 取用三升的三口燒瓶放入攪拌子加入 5甲基 2氨基苯酚 以 1680mlTHF（無水四氫呋喃）溶劑溶解，然后加入 Boc 酸酐 144ml（二碳酸二叔丁酯），最后加入三乙胺 150ml，用油浴鍋保持溫度 50 度反應 16 個小時，在時間到達后，點板測試反應已完全，對反應進行后處理，開始用旋蒸儀旋去 THF，因為里面含有一部分 三乙胺，最后用油泵拉干，樣品成粘稠狀，拉干后用 EA（乙酸乙酯）和水將其溶解，選取三升的分液漏斗用乙酸乙酯和水萃取三次，然后有機相再用飽和鹽水萃取用于除去水分，萃取完成后用無水硫酸鈉干燥，然后再旋干，旋干后稱取質量，用二氯甲烷進行拌樣，以產品質量的 倍當量加入硅膠（硅膠為 100200 目），旋干，樣品呈淡黃色固體，留樣，然后選取中型柱子，進行裝柱，加入硅膠 1 千克，用石油醚溶解裝入柱子，再加入石油醚打開柱子旋塞讓其流動，使硅膠裝實，待其快要流干時關閉旋塞，進行加樣，加樣時要使其鋪墊均勻，嚴禁中間有漏縫，最后 均勻加入石英砂 1 千克，開始用石油醚進行沖洗，以除去沒有旋干的殘留的二氯甲烷，然后用石油醚：乙酸乙酯混合沖洗，通過對樣品的點板進行確認發(fā)現產品有兩個點，第一個點為雜質點，第二點為產物點然后確認展開劑比例，先以小極性進行沖洗，先選取石油醚：乙酸乙酯 =80:1，加入 約 4050ml，發(fā)現沒有熒光點出現，也就是沒有東西出現，然后加大極性，以 70:1 沖洗依然沒有點出現，繼續(xù)加大極性，以 60:1 沖洗，通過點板發(fā)現有點出現，用展開劑 4： 1 進行爬板與留樣點對比發(fā)現雜質點出現，繼續(xù)用 60:1 沖洗，過段時間有些許產物點出現，大概 有一升左右的交叉溶劑，然后純凈的產物出現，于是開始加大極性到 10:1，使產物迅速沖洗下來，最后加大極性到 8:1，并保持此極性沖洗直至沒有 14 產物出現，將收集的產物溶液旋干，測其質量 ，取樣送核磁測。收集產物并旋干，稱取產物質量為 。 第三步反應 N H B o cO B r OB o cNN a H 3 4 將第二步產物（ 3） ，用無水 DMF（ N,N二甲基甲酰胺）2020ml 溶解，使其降溫至零下 20 度，加入氫化鈉 ，然后升溫至室溫，過夜進行反應，點板反應完全后用旋蒸儀將其旋干，然后用油泵將其旋干，用乙酸乙酯 2020ml 和水（ 1500ml）萃取三次，有機相再用飽和鹽水（ 300ml）潤洗，潤洗完成后用適量無水硫酸鈉干燥，將溶液旋干，稱取質量，用 適量的 二氯甲烷溶解，以 倍量硅 膠進行拌樣，旋干，留樣，選取中型柱子，用甲醇洗，再用石油醚沖洗，加入 700g 硅膠將其裝實，將旋干的產品加入柱子中，使其散落均勻無縫隙，最后加入石英砂，對留樣進行點板爬板（用石油醚：乙酸乙酯 =4:1)發(fā)現產物點在中間，上面有一個雜質點，下面也有一個雜質點，根據爬板高度選用石油醚：乙酸乙酯 =80:1 沖洗，沖了一段時間雜質點出現，隨后又按此比例沖洗直至雜質點消失，消失后增加極性至 70:1,發(fā)現沒有產物點出現，再加大極性至 50:1，沖洗一段時間，純凈的產物點出現，繼續(xù)按此比例沖洗直至產物點不再出現，收集具有產 15 物點的 溶液將其旋干，稱其產物質量 ，取樣送核磁檢測。取樣送核磁檢測。 第六步反應：將甲基氧化成醛 ONOD D QONM e O H , H 2 O 6 7 16 取兩升單口燒瓶，將第五步產物（ 6） 放入瓶 中，加入攪柈子，加入 DDQ（二氯二氰基苯醌） ，隨后加入甲醇 700ml，加入水 44ml，利用氮氣保護，開始反應，反應 5min 左右，點板確認反應已完全，將反應液旋干，用二氯甲烷溶解，然后過濾，收集濾液，用二氯甲烷（ 1500ml）和水（ 1000ml）萃取三次，將有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，稱取樣品質量，加入 倍量硅膠，拌樣，留樣，選取小型柱子，裝硅膠，上樣，加石英砂，開始過柱，通過對樣品留樣點爬板觀察，發(fā)現硅膠板有三個點，第一個點為雜質點，中間點為產物點，下面有一個雜質點，選取石油醚：乙酸乙酯 =30:1 進行沖洗，有雜質點出現，一直沖洗直至雜質點消失，雜質點消失后加大極性至石油醚：乙酸乙酯 =20:1沖洗，沒有產物點出現，繼續(xù)加大極性至 10:1，產物點出現，繼續(xù)按此比例沖洗直至產物點消失，收集純凈產物點溶液將其旋干，稱取質量為 ，取樣送核磁檢測。 第八步反應：氯代 ONH OT M S C lS e O 2ONC l 17 8 9 取 1000ml 的圓底燒瓶，加入 ，然后加入 23mg二氧化硒，隨后加入 100ml 四氯化碳，室溫反應一段時間，這時將第七步的產物 (8) 50ml 四氯化碳中，然后加入到燒瓶中，回流進行過夜反應，點板進行確認反應完全，將反應液旋干，進 行過柱純化，用二氯甲烷進行沖洗，收集反應液旋干即得到最終產物 ，對產品取樣送核磁檢測。 LCMS 檢測：取產品 5mg 左右于樣品瓶中，用甲醇溶解，采用 1080AB2min 和060AB2min檢測方法進行檢測。于是我們進行新的線路探索。這次實驗探索路線失敗。加入 NaHSO3消解過量 CrO3，同時加入稀鹽酸水解生成的縮醛，有產物生成，產率 達到 17%，比 較低 ，隨后 我們測試加入KMnSO4[26]，讓其反應，通過測試 有 產物 產生 ，產率大 概達到 10%。優(yōu)點是官能團兼容性好，產率高，反應條件溫和，但 IBX 在放大生產時有安全隱患。 其線路如下： 反應物 質量摩爾分數 (g/mol) 反應物質量（ g) 產物質量（ g） 收率（ %） 1 123 2 223 3 344 4 263 5 178 6 163 7 191 8 193 19 O HOO Of . I B X , ( 4 . 0 e q ) , 8 00Ca . I B X( 1 . 2 e q )2 50Cb . I B X ( 2 . 0 e q ) . 6 50Cc . I B X( 2 . 0 e q )7 5oCd . I B X( 2 . 5 e q )6 50Ce . I B X( 3 . 0 e q )8 00C 我 們選擇 a 路線，但反應結果是雜的，反應失敗。從以上的觀察 ,我們可以得出結論 :兩者都是不合適的 DDQ 與溶劑對芳香胺氧化阻礙了。 我們進行了測試，用甲醇：水 =10:1,產率在 30%左右，我們 對 溶劑的比例進行了調整，使其達到甲醇：水 =16:1，此時產率達 50%。第二步反應產率比較低，可能由于油浴溫度不穩(wěn)定，反應時間沒有達到最佳，在過柱純化過程中有些許殘留和交叉。在第七步反應時將醛還原為羥基，一般產率會比較高，可由于其反應物六的純度不是很高，可在 LCMS 圖 上看到其純度為 %，也是這個原因造成其產率較低。 LCMS 圖譜分析 21 圖 產物（ 5）的 液相色譜 質譜 圖 Figure LCMS figure 0f the product (5) 此圖譜為第四步產物（ 5）的譜圖，可以看出產物的純度為 %。 圖 產物（ 7）的 液相色譜 質譜 圖 Figure LCMS figure 0f the product (7) 此圖為第六步產物（ 7）的譜圖，可以看出產物純度為 %。 25 圖 產物（ 3）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (3) 對產物的核磁圖分析共有 22 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。 27 圖 產物（ 5）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (5) 對產物的核磁圖分析共有 13 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。 29 圖 產物（ 7）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (7) 對產物的核磁圖分析共有 13 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。 31 圖 產物（ 9）的 核磁 圖 Figure NMR figure 0f the product (9) 對產物的核磁圖分析共有 14 個氫原子，與所要化合物的化學分子式相同，是期望產物。 33 參考文獻 [1] Jankovic , Joseph. Levodopa strengths and weaknesses[J] . Neurology , 2020 , 58 (Suppl 4) :S19. [2] 索愛琴 ,張杰文 . 帕金森病 (PD)治療進展 (1) [J].河南實用神經疾病雜志 , 2020 ,3 (6) :83. [3] 蔡曉杰 ,李淑華等 .帕金森病的認知障礙及康復治療 [J].現代康復 ,2020,4(2):182183 [4] Jenner P , Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson′s disease [J] . Neurology , 1996 , 47 : 161. [5] Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson′s disease[J] . Neurology , 2020 , 58 (4 , Supp. 1) : S1. [6] 王躍豐 , 屠樹滋 , 王秋娟 . 帕金森病治療藥物的研究進展 [J] .中國藥學雜志 ,1997 , 6 (6) : 417. [7] Contin M, Riva R , Albani F , et al . Pharmacokiic optimization of dopamine receptor agonist