衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用(參考版)
2024-08-14 13:21本頁面
【正文】 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 發(fā)育毒性的替代試驗 ? 大鼠全胚胎培養(yǎng) ? 胚胎細胞微團培養(yǎng) ? 小鼠胚胎干細胞試驗 ? 發(fā)育毒性的體內(nèi)預(yù)篩試驗 (C . ) 發(fā)育毒性及其評定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 問 題 ? 致畸作用的毒理學(xué)特點是什么 ？ ? 發(fā)育毒性的評定指標是什么？ 。 ? 致畸作用中動物物種和品系差異較為顯著，因此要求在兩種動物進行試驗。 發(fā)育毒性及其評定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 確定受試物是否具有致畸作用時需注意以下幾點： ? 任何結(jié)果必須通過統(tǒng)計計算方法進行劑量組與對照組對比；必須具有統(tǒng)計學(xué)意義才能認為是陽性結(jié)果。 ? 畸形出現(xiàn)率 :即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率?；螜z查只限活產(chǎn)胎仔。一般大鼠在受孕后第 1920天，小鼠第 1819天，家兔在第 29天。 由于致畸作用有極為明確的敏感期，應(yīng)精確掌握動物接觸受試物的時間，必須在器官發(fā)生期。每日將已確定受孕雌鼠隨機分入各劑量組和對照組。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 動物交配處理 每組動物大鼠或小鼠為 12～ 20只，家兔 8～ 12只，狗等大動物 3～ 4只。其劑量與高劑量和低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進食量減少、體重減輕、死亡不超過 10%。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 劑量分組 一般應(yīng)先進行預(yù)試，目的是找出引起母體中毒的劑量。近年來在分子水平的研究有很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學(xué)物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。 ? 種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。 ? 機體的形態(tài)結(jié)構(gòu)或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。 ? 在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。 ? 不具有特定致畸作用機理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 母體毒性作用與致畸作用關(guān)系 ? 具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。 ? 母體毒性作用 (maternal toxicity) 母體毒性作用是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 胚胎毒性作用 (embryotoxicity) 外源化學(xué)物引起的胎仔生長發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。 ? 致畸物或致畸原 (teratogen):凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。 發(fā)育毒性及其評定 ? 畸形、畸胎和致畸物 ? 畸形 (malformation):器官形態(tài)的異常。 ? 功能不全或異常 :即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動及行為的缺陷或異常。具體表現(xiàn)可分為 : ? 生長遲緩 :即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。常用的靶基因如 lacI、 lacZ可通過噬菌體體外包裝等方法，從小鼠基因組內(nèi)回收，再在大腸桿菌內(nèi)檢測靶基因突變，可為研究不同器官基因的自發(fā)突變和誘發(fā)突變的分子機制提供有效的方法 。 P53在腫瘤發(fā)生中的作用有待進一步研究。這種半合子小鼠也可用于鑒定致癌過程中的協(xié)作基因。而半合子小鼠 (P53+/)在出生后 6個月內(nèi)自發(fā)癌發(fā)生率低，但在之后發(fā)生淋巴瘤和軟組織肉瘤，其中大部分丟失 P53野生型等位基因。 在 P53/小鼠，腫瘤 (特別是淋巴肉瘤 )的發(fā)生比正常小鼠 (P53+/+)增加而且提前。以各種組織特異性的促長劑處理轉(zhuǎn)入不同癌基因的小鼠，可為致癌過程的研究提供新線索。攜帶癌基因的轉(zhuǎn)基因動物可用于致癌試驗，試驗周期僅 3個月左右，有希望發(fā)展成代替長期動物致癌試驗的試驗系統(tǒng)。 ? 三、人群流行病學(xué)觀察： ? （一）接觸標記 ? （二）生物效應(yīng)標記 ? （三）敏感性標記 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 四、轉(zhuǎn)基因小鼠在致癌作用的研究 ? 1．轉(zhuǎn)癌基因小鼠。 ? 評價該試驗不同劑量良性腫瘤和惡性腫瘤的相對數(shù)量可有助于確定該受試動物對受試物的劑量反應(yīng)關(guān)系。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 結(jié)果報告： ? 應(yīng)著重報告發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位、數(shù)量、性質(zhì)、癌前病變，以及其他毒性效應(yīng)； ? 應(yīng)報告劑量 — 反應(yīng)關(guān)系及統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。
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