【正文】 90 15 September 2020 謝 謝 大 家 ！ 。噪聲能增加耳毒性藥物如卡那霉素對(duì)耳蝸的損害作用。例如，溫度在 30℃ 以上時(shí)，酚和甲醛的聯(lián)合毒性作用增強(qiáng)。 87 15 September 2020 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 效應(yīng)C 88 15 September 2020 聯(lián)合作用的機(jī)制 ? 由于目前的認(rèn)識(shí)水平和研究方法的限制，目前對(duì)于聯(lián)合作用機(jī)制的了解尚不夠充分， 目前只有一些學(xué)說(shuō)。 83 15 September 2020 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 化學(xué)物C 效應(yīng)C 84 15 September 2020 ④ 加強(qiáng)作用 （ potentiation effect） ? 指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性 ， 但 與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng) ， 稱(chēng)為加強(qiáng)作用 。 例： 甲拌磷 與 乙酰甲胺磷 谷硫磷 與 苯硫磷 谷硫磷 與 敵百蟲(chóng) 79 15 September 2020 化學(xué)物 A 效應(yīng) B 化學(xué)物B 效應(yīng)A 靶器官 80 15 September 2020 ② 獨(dú)立作用 (independent effect) ? 由于不同性質(zhì)的毒物有 不同的作用部位 、 不同的靶子 ，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切 ， 因而 出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng) 。 加強(qiáng)作用 （ potentiation） amp。 獨(dú)立作用 (independent effect) amp。有五種類(lèi)型： amp。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。 引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在 8℃ 時(shí)毒性最高 。 二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異： 71 15 September 2020 三、宿主其它因素對(duì)于毒作用敏感性影響 ? (一 )健康狀況 ? (二 )年齡 ? (三 )性別 (四 )生活方式 (五 )營(yíng)養(yǎng)條件 年齡 毒作用 代謝后毒性減弱 代謝后毒性增強(qiáng) 酶活性 幼年 成年 老年 72 15 September 2020 （ 六 ） 動(dòng)物籠養(yǎng)形式 ? 動(dòng)物籠的形式 、 每籠裝的動(dòng)物數(shù) 、 墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性 。受體本身可產(chǎn)生變異 ， 它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體 、 不同的生理狀態(tài)下均可有差異 。 二、個(gè)體間遺傳學(xué)差異： 70 15 September 2020 受體與毒作用的敏感性： 蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn) 、 結(jié)合有高度的特異性與敏感性 ， 結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物的生物活性 。這些過(guò)程是由于不同功能的酶參與的。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過(guò)葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。 苯胺在豬 、 狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚 ， 而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對(duì)氨基苯酚； β －萘胺在人體內(nèi)經(jīng) N－羥化可誘發(fā)膀胱癌 ， 而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其 N羥化 ， 因而不誘發(fā)腫瘤 。 量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同 ， 可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同 。這可以部分解釋人比小鼠對(duì)毒物更敏感。各種動(dòng)物的脈率隨體重增加而降低。 64 15 September 2020 65 15 September 2020 第二節(jié) 機(jī)體因素 ?物種間遺傳學(xué)差異 ?個(gè)體遺傳學(xué)差異 ?機(jī)體的其它因素 66 15 September 2020 一、物種間遺傳學(xué)差異： 解剖 、 生理的差異： 不同物種、種屬、品系的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。2,4,5T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是 2,4,5T本身所致。 62 15 September 2020 例 : 除草劑 2,4,5三氯苯氧乙酸 (2,4,5T)，在早期對(duì)此化合物進(jìn)行研究時(shí)，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯 對(duì)位 二惡烷(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口 LD50(雌大鼠 )僅為 2,4,5T的雌大鼠經(jīng)口LD50的 400萬(wàn)分之一。相對(duì)毒性指數(shù)對(duì)有機(jī)溶劑來(lái)說(shuō)，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。 在慢性毒性試驗(yàn)時(shí) ， 用喂飼法染毒應(yīng)注意毒物的揮發(fā)性 ， 毒物加入飼料中可因揮發(fā)而減低劑量 。 如苯與苯乙烯的 LC50值均為 45mg／ L， 即其絕對(duì)毒性相同 。 毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。 57 15 September 2020 分散度 粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。 ② 影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫 (HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮 (NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。 55 15 September 2020 二、理化性質(zhì) 溶解度 分散度 揮發(fā)性 比 重 電離度和荷電性 56 15 September 2020 溶解度 ① 毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。 54 15 September 2020 5 、與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 某些外源化學(xué)物結(jié)構(gòu)與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物類(lèi)似，可借助這些特異的載體系統(tǒng)吸收。但碳原子數(shù)超過(guò)一定限度時(shí) (一般為 7～ 9個(gè)碳原子 )，毒性反而下降 (如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低 ) 。 ? 帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是：對(duì)位 鄰位間位 ， 分子對(duì)稱(chēng)的 不對(duì)稱(chēng)的 。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受四個(gè)方面的影響： 化學(xué)物因素 毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件 機(jī)體因素 化學(xué)物的聯(lián)合作用 第一節(jié) 化學(xué)物因素 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 理 化 特 性 不 純 物 含 量 化學(xué)物的穩(wěn)定性 毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑 46 15 September 2020 一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物的理化性質(zhì) 化合物的化學(xué)活性 化合物的 生物活性 47 15 September 2020 ?取代基的影響 ?異構(gòu)體和立體構(gòu)型 ?同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 ?分子飽和度 ?與營(yíng)養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 一、 化學(xué)結(jié)構(gòu) 48 15 September 2020 H H H H H H CH3 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 例 1 麻醉 作用 取代基的影響 49 15 September 2020 H H H