衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用-免費(fèi)閱讀
【正文】 ? 應(yīng)該掌握所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系的自然畸形發(fā)生率。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià) 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ?胎仔檢查 自然分娩前 12日將受孕動(dòng)物處死，剖腹取出子宮及活產(chǎn)胎仔，并另行記錄死胎及吸收胎。最低劑量組不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀。 發(fā)育毒性及其評(píng)定 基本概念 致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn) ? 器官發(fā)生期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感 ? 劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜 ? 劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜的表現(xiàn)及原因 ? 致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭 ? 致畸作用最大無作用劑量問題尚有不同意見 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ? 物種差異以及個(gè)體差異在致畸作用中較為明顯 ? 在不同動(dòng)物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡。 ? 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化學(xué)物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對(duì)胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。而且缺 P53小鼠加速形成惡性腫瘤，提示此基因主要在進(jìn)展階段起作用。這些攜帶有癌基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，可用來研究外源化學(xué)物與腫瘤相關(guān)基因的作用及外源化學(xué)物在致癌不同階段中的作用機(jī)制。兩個(gè)物種兩種性別動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果均為陰性時(shí)，方能認(rèn)為未觀察到致癌作用。組織切片檢查應(yīng)包括已出現(xiàn)腫瘤或可疑腫瘤的器官和肉眼檢查有明顯病變的器官，應(yīng)注意觀察癌前病變。 ? 一個(gè)合格的陰性對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)： ? ①因自溶、同類自食，或因管理問題所造成的動(dòng)物損失在任何一組都不能高于 10％。 ? 經(jīng)皮染毒，涂敷受試物的面積一般不少于動(dòng)物體表總面積的 10％。中劑量組介于高、低劑量之間，如有可能按受試物的毒物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來確定。② 藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，嚙齒動(dòng)物血漿 AUC(時(shí)量曲線下面積 )為人的 25倍；③選擇吸收飽和劑量 。嚙齒類動(dòng)物對(duì)多數(shù)致癌物易感性較高，壽命相對(duì)較短，費(fèi)用也較低，生理和病理學(xué)資料較完備，因此使用最廣泛。 ? ②已知屬于對(duì)人具有潛在致癌性的同類化合物；構(gòu)效關(guān)系提示具有致癌危險(xiǎn)性的物質(zhì) 3長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)癌前病變 3原型或代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期蓄積，引起局部組織反應(yīng)或其他病理生理反應(yīng)的物質(zhì)。 典型的引發(fā)劑為二乙基亞硝胺 (DEN)， 促長(zhǎng)劑為苯巴比妥 (PB)。較敏感的小鼠為 A系小鼠。 1 ? 根據(jù)致癌機(jī)制分類 ? carcinogens ? 直接致癌物 ? 間接致癌物 ? 無機(jī)致癌物 ? genotoxic carcinogens ? 促長(zhǎng)劑 ● 激素調(diào)控劑 ? 細(xì)胞毒劑 ● 過氧化物酶體增殖劑 ? 免疫抑制劑 ● 固態(tài)物質(zhì) ? ： 美舍吡倫 第二節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 ? 一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn) ? （一）致突變?cè)囼?yàn)： ? ①基因突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn) )。 ? 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 第二節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 ? 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 一、化學(xué)致癌作用 —— 多因素、多基因參與的多階段過程 ? 致癌過程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與 ? 不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的 ? 多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用 ? 個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響 ? 二、與致癌作用有關(guān)的代謝活化與滅活： 前致癌物 近致癌物 終致癌物 Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 三、化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制： ? （一） DNA加合物： ? （二） DNA修復(fù)與致癌過程： ? （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： ? 癌基因（ oncogene）和原癌基因（ protooncogene）： ? 抑癌基因（ antioncogene） ? （四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生： 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 四、化學(xué)致癌過程： ? 引發(fā)階段 促長(zhǎng)階段 進(jìn)展階段 （ initiation） （ promotion）（ progression） 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 前致癌物 終致癌物 細(xì)胞含錯(cuò)配堿基 細(xì)胞死亡 不分化的癌 分化的腫瘤 致癌物 DNA加合物 引發(fā)的細(xì)胞 正常細(xì)胞 活化 轉(zhuǎn)移 DNA結(jié)合 修復(fù) DNA復(fù)制 錯(cuò)配修復(fù)失敗 DNA修復(fù) 促
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