衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用-wenkub
2022-08-21 13:21:40 本頁面
【正文】 34 ? 組 3， 現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進(jìn)行分類 。 87 ? 組 2， 對人類是很可能或可能致癌物 。 ? 化學(xué)致癌作用 (chemical carcinogenesis)是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程。 ? 化學(xué)致癌物 (chemical carcinogen)是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。 又分為兩組 ， 即組2A和組 2B。 493 ? 組 4， 對人類可能是非致癌物 。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 一、用于致癌物篩選的短期試驗(yàn)： ? （二）哺乳動物短期致癌試驗(yàn)： 哺乳動物短期致癌試驗(yàn)又稱為有限體內(nèi)試驗(yàn) ， 指時間有限 (數(shù)月 )， 靶器官有限 。 ? 2． 小鼠肺瘤誘發(fā)試驗(yàn)： 染毒途徑常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般 30周可結(jié)束實(shí)驗(yàn)，觀察肺腫瘤的發(fā)生。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 3． 大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗(yàn) 。 此試驗(yàn)也可設(shè)計為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性 。 此四個試驗(yàn)任一試驗(yàn)得到陽性結(jié)果的意義與長期動物致癌試驗(yàn)相似 ， 但陰性結(jié)果并不能排除受試物的致癌性 。 ? ①臨床上連續(xù)應(yīng)用 6個月以上的藥品；對慢性或復(fù)發(fā)性疾病需間斷性長期反復(fù)治療的藥品；造成長期暴露的給藥系統(tǒng)。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? ⑤ 局部使用吸收很差的藥物不必進(jìn)行經(jīng)口致癌試驗(yàn)。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 二、哺乳動物長期致癌試驗(yàn)： ? （一）試驗(yàn)動物 ? 物種和品系：要求用兩種實(shí)驗(yàn)動物，常規(guī)選用大鼠和小鼠，也可用倉鼠。 ? 年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。 ? ICH(1995)提出，高劑量選擇可以根據(jù)：①毒性終點(diǎn)，即最大耐受劑量 (MTD)。限制劑量為 1500mg／ (kg體重 但低劑量組應(yīng)高于人的接觸劑量，一般不低于高劑量的 10％。必要時可設(shè)陽性對照組，陽性致癌物最好與受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相近。摻入濃度要定期監(jiān)測，觀察其均勻性和穩(wěn)定性，摻入的濃度一般不超過 5％。 ? 吸入染毒，每天染毒 4小時，每周 5～ 7天。 ? (2)當(dāng)最低劑量組或?qū)φ战M存活的動物只有 25％時，也可以結(jié)束試驗(yàn)，對于有明顯性別差異的試驗(yàn)，則試驗(yàn)結(jié)束的時間對不同的性別應(yīng)有所不同，在某種情況下因明顯的毒性作用，只造成高劑量組動物過早死亡，此時不應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)最初三個月每周稱體重一次，以后每兩周稱體重一次。 ? 2．病理檢查 動物自然死亡或處死后必須及時進(jìn)行病理檢查，包括肉眼和組織切片檢查。 腫瘤發(fā)生率 (％ )＝ (實(shí)驗(yàn)結(jié)束時患腫瘤動物總數(shù) /有效動物總數(shù) ) 100％ ? 式中，有效動物總數(shù)指最早發(fā)現(xiàn)腫瘤時存活動物總數(shù)。 ? 在進(jìn)行試驗(yàn)的兩個物種兩種性別動物中，有一種結(jié)果為陽性，即認(rèn)為該受試物有致癌性。 ? 評價該試驗(yàn)不同劑量良性腫瘤和惡性腫瘤的相對數(shù)量可有助于確定該受試動物對受試物的劑量反應(yīng)關(guān)系。攜帶癌基因的轉(zhuǎn)基因動物可用于致癌試驗(yàn)，試驗(yàn)周期僅 3個月左右，有希望發(fā)展成代替長期動物致癌試驗(yàn)的試驗(yàn)系統(tǒng)。 在 P53/小鼠，腫瘤 (特別是淋巴肉瘤 )的發(fā)生比正常小鼠 (P53+/+)增加而且提前。這種半合子小鼠也可用于鑒定致癌過程中的協(xié)作基因。常用的靶基因如 lacI、 lacZ可通過噬菌體體外包裝等方法，從小鼠基因組內(nèi)回收，再在大腸桿菌內(nèi)檢測靶基因突變，可為研究不同器官基因的自發(fā)突變和誘發(fā)突變的分子機(jī)制提供有效的方法 。 ? 功能不全或異常 :即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動及行為的缺陷或異常。 ? 致畸物或致畸原 (teratogen):凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。 ? 母體毒性作用 (maternal toxicity) 母體毒性作用是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。 ? 不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。 ? 機(jī)體的形態(tài)結(jié)構(gòu)或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。近年來在分子水平的研究有很大的進(jìn)展，雖然胚胎有代償機(jī)制彌補(bǔ)外源性化學(xué)物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進(jìn)食量減少、體重減輕、死亡不超過 10%。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 動物交配處理 每組動物大鼠或小鼠為 12～ 20只，家兔 8～ 12只，狗等大動物 3～ 4只。 由于致畸作用有極為明確的敏感期，應(yīng)精確掌握動物接觸受試物的時間，必須在器官發(fā)生期?；螜z查只限活產(chǎn)胎仔。 發(fā)育毒性及其評
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