【正文】 期試驗均得到陰性結(jié)果，可預(yù)測為非遺傳毒性非致癌物；如經(jīng) 5種遺傳毒理學短期試驗仍不能預(yù)測其致癌性的化學品，應(yīng)優(yōu)先進行哺乳動物致癌試驗。 肝轉(zhuǎn)化灶是癌前病變 ， 有 γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性升高 ， G6P酶和 ATP酶活性降低 ， 以及鐵攝取能力降低 。 此試驗也可設(shè)計為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性 。 63 ? 組 2B， 對人類是可能 (possible)致癌物 ， 指對人類致癌性證據(jù)有限 ， 對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分；或指對人類致癌性證據(jù)不足 ， 對實驗動物致癌性證據(jù)充分 。第八章 外源化學物致癌作用 chemical carcinogenesis 衛(wèi)生毒理學教研室 ? 1775年 —— 英國 Pott 陰囊癌 ? 1895年 —— 德國 Rehn 職業(yè)性膀胱癌 ? 1915年 —— 日本山極和市川 試驗性皮膚癌 ? 1922年 —— 英國 Kennway 動物皮膚癌 ? 1945年 —— 英國 Case 職業(yè)性膀胱癌 ? 腫瘤 指有分裂潛能的細胞受致癌因素的作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤。 ? 組 2A， 對人類很可能 (probably)是致癌物 ， 指對人類致癌性證據(jù)有限 ， 對實驗動物致癌性證據(jù)充分 。 較受重視的短期致癌試驗有下列四種： ? 1． 小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗： 于小鼠皮膚局部連續(xù)涂抹受試物 ，以觀察皮膚乳頭瘤和癌的發(fā)生 ， 一般 20周可結(jié)束實驗 ， 較敏感的小鼠為 SENCAR小鼠 。 ? 對大鼠進行肝大部切除術(shù)后 ， 給以受試物 ， 一般可在 8～ 14周結(jié)束實驗 ， 觀察肝轉(zhuǎn)化灶生成 。 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 ? 一、用于致癌物篩選的短期試驗： ? （二）哺乳動物短期致癌試驗： ? 何時應(yīng)考慮進行致癌性評價： ? ①人體可能長期暴露于該化學物； ? ②該化學物或其代謝物的化學結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似； ? ③反復(fù)染毒毒性試驗提示該化學物可能產(chǎn)生癌前病變。 ? ⑥已具有致癌性資料的藥物的各種酸、堿、鹽應(yīng)提供其在藥物動力學、藥效學或安全性方面沒有明顯改變的證據(jù)，對于酯和復(fù)雜的衍生物在確定是否需要進行致癌試驗時也應(yīng)有類似的資料，并應(yīng)個案討論。 ? （二）劑量選擇和動物數(shù)量 ? 致癌試驗一般設(shè)三個試驗組。d)。 ? 動物數(shù)量： 每組至少有雌雄各 50只動物，希望在出現(xiàn)第一個腫瘤時，每組還有不少于 25只動物。染毒柜內(nèi)受試物濃度應(yīng)定期或連續(xù)監(jiān)測，其分布應(yīng)均勻、恒定。經(jīng)飼料或飲水給以受試物時，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量，以計算受試物的攝入量。腫瘤潛伏期即從攝入受試物起到發(fā)現(xiàn)腫瘤的時間，因為內(nèi)臟腫瘤不易覺察，通常將腫瘤引起該動物死亡的時間定為發(fā)生腫瘤的時間。另一方面，如果僅觀察到良性腫瘤，并無惡性化進展的證據(jù)，則將此受試物認為是致癌物是不適宜的，此僅提示在該試驗條件下需要進一步研究。由于 P53/小鼠的腫瘤發(fā)生具有組織特異性，進一步研究這些腫瘤的遺傳學基礎(chǔ)有助于鑒定 P53基因的功能。 第三節(jié) 觀察化學毒物致癌作用的基本方法 第九章 發(fā)育毒性與致畸作用 衛(wèi)生毒理學教研室 ? 基本概念 ? 致畸作用的毒理學特點 ? 致畸作用機理 ? 外源化學物發(fā)育毒性的評價 第一節(jié) 發(fā)育毒性及其評定 反應(yīng)停th ali do m id e第二節(jié) 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 發(fā)育毒性 (developmental toxicity) 指出生前經(jīng)父體和 (或 )母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前出現(xiàn)的有害作用。 ? 致畸試驗 :評定外源化學物是否具有致畸作用的試驗。 ? 僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。 發(fā)育毒性及其評定 ? 干擾基因 ? 表達基因突變與染色體畸變 ? 損傷細胞和分子水平的翻譯 ? 細胞調(diào)亡 ? 干擾細胞 ? 通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性 ? 干擾母體穩(wěn)態(tài) ? 內(nèi)分泌干擾作用 發(fā)育毒性及其評定 致畸作用機理 外源化學物發(fā)育毒性的評價 ? 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗 ? 動物選擇 ? 劑量分組 ? 動物交配處理 ? 胎仔檢查 發(fā)育毒性及其評定 ? 動物選擇 : 致畸試驗的動物選擇，除參照毒性試驗中選擇動物的一般原則，即食性和對受試物代謝過程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤構(gòu)造及厚度與人類接近等特點 。 將性成熟雌雄動物按雌雄 l： 1或 2： 1比例同籠交配。 外源化學物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 結(jié)果評定 ? 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù) :即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計算每個活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平