衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用-資料下載頁
2024-08-10 13:21本頁面
【導(dǎo)讀】1775年——英國Pott陰囊癌。1895年——德國Rehn職業(yè)性膀胱癌。1922年——英國Kennway動物皮膚癌。1945年——英國Case職業(yè)性膀胱癌。腫瘤指有分裂潛能的細胞受致癌因素的作用。發(fā)展成腫瘤的過程?；瘜W(xué)致癌物是指具。有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。第一節(jié)化學(xué)致癌機制。致癌過程有多個與癌腫有關(guān)的基因參與。不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一。引發(fā)階段促長階段進展階段。IARC將化學(xué)物對人類致癌性資料(流行病學(xué)調(diào)查和病例報。指對人類致癌性證據(jù)不足，對實驗動物致癌性證據(jù)充分。組4，對人類可能是非致癌物。③反復(fù)染毒毒性試驗提示該化學(xué)物可能產(chǎn)生癌前病變。如在3種遺傳毒理學(xué)短期試驗均得到陽性結(jié)果，可預(yù)測。優(yōu)先進行哺乳動物致癌試驗。提出下列進行新藥致癌性研究的范圍，避免不必要的試驗。①臨床上連續(xù)應(yīng)用6個月以上的藥品；對慢性或復(fù)發(fā)性疾病。需間斷性長期反復(fù)治療的藥品；造成長期暴露的給藥系統(tǒng)。病理生理反應(yīng)的物質(zhì)。
【正文】 ? 致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭 ? 致畸作用最大無作用劑量問題尚有不同意見 發(fā)育毒性及其評定 ? 物種差異以及個體差異在致畸作用中較為明顯 ? 在不同動物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。 ? 種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。 發(fā)育毒性及其評定 致畸作用的毒理學(xué)特點 致畸作用機理 Wilsom(1977)提出了畸形發(fā)生的 9種機制，包括 突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用 。近年來在分子水平的研究有很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學(xué)物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。 發(fā)育毒性及其評定 ? 干擾基因 ? 表達基因突變與染色體畸變 ? 損傷細胞和分子水平的翻譯 ? 細胞調(diào)亡 ? 干擾細胞 ? 通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性 ? 干擾母體穩(wěn)態(tài) ? 內(nèi)分泌干擾作用 發(fā)育毒性及其評定 致畸作用機理 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 ? 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗 ? 動物選擇 ? 劑量分組 ? 動物交配處理 ? 胎仔檢查 發(fā)育毒性及其評定 ? 動物選擇 : 致畸試驗的動物選擇，除參照毒性試驗中選擇動物的一般原則，即食性和對受試物代謝過程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤構(gòu)造及厚度與人類接近等特點 。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 劑量分組 一般應(yīng)先進行預(yù)試，目的是找出引起母體中毒的劑量。最少設(shè) 3個劑量組，另設(shè)對照組。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進食量減少、體重減輕、死亡不超過 10%。最低劑量組不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀。其劑量與高劑量和低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。 一般最高劑量不超過 LD50的 1/5～ 1/3，低劑量可為 1／ 100～ 1／ 30。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 動物交配處理 每組動物大鼠或小鼠為 12～ 20只，家兔 8～ 12只，狗等大動物 3～ 4只。 將性成熟雌雄動物按雌雄 l： 1或 2： 1比例同籠交配。每日將已確定受孕雌鼠隨機分入各劑量組和對照組。 出現(xiàn)陰栓或精子之日即為受孕 0日，也有人作為第 1日。 由于致畸作用有極為明確的敏感期，應(yīng)精確掌握動物接觸受試物的時間，必須在器官發(fā)生期。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ?胎仔檢查 自然分娩前 12日將受孕動物處死，剖腹取出子宮及活產(chǎn)胎仔，并另行記錄死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第 1920天，小鼠第 1819天，家兔在第 29天。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 下列幾方面進行畸形檢查 ： ?外觀畸形肉眼檢查 ，例如露腦； ?肉眼檢查內(nèi)臟及軟組織畸形， 例如腭裂； ?骨骼畸形檢查 ，例如顱頂骨缺損，分叉肋等?；螜z查只限活產(chǎn)胎仔。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 結(jié)果評定 ? 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù) :即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計算每個活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù)。 ? 畸形出現(xiàn)率 :即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率。 ? 母體畸胎出現(xiàn)率 :即出現(xiàn)畸形胎仔的母體在妊娠母體總數(shù)中所占的百分率。 發(fā)育毒性及其評定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 確定受試物是否具有致畸作用時需注意以下幾點： ? 任何結(jié)果必須通過統(tǒng)計計算方法進行劑量組與對照組對比；必須具有統(tǒng)計學(xué)意義才能認(rèn)為是陽性結(jié)果。 ? 應(yīng)該掌握所用實驗動物品系的自然畸形發(fā)生率。 ? 致畸作用中動物物種和品系差異較為顯著，因此要求在兩種動物進行試驗。由于物種差異，對動物不具有致畸作用的外源化學(xué)物對人是否致畸的問題，應(yīng)格外認(rèn)真對待。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 發(fā)育毒性的替代試驗 ? 大鼠全胚胎培養(yǎng) ? 胚胎細胞微團培養(yǎng) ? 小鼠胚胎干細胞試驗 ? 發(fā)育毒性的體內(nèi)預(yù)篩試驗 (C . ) 發(fā)育毒性及其評定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 問 題 ? 致畸作用的毒理學(xué)特點是什么 ？ ? 發(fā)育毒性的評定指標(biāo)是什么？
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