衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用(文件)
【正文】 定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 確定受試物是否具有致畸作用時需注意以下幾點： ? 任何結(jié)果必須通過統(tǒng)計計算方法進行劑量組與對照組對比；必須具有統(tǒng)計學(xué)意義才能認為是陽性結(jié)果。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 發(fā)育毒性的替代試驗 ? 大鼠全胚胎培養(yǎng) ? 胚胎細胞微團培養(yǎng) ? 小鼠胚胎干細胞試驗 ? 發(fā)育毒性的體內(nèi)預(yù)篩試驗 (C . ) 發(fā)育毒性及其評定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 問 題 ? 致畸作用的毒理學(xué)特點是什么 ？ ? 發(fā)育毒性的評定指標(biāo)是什么？ 。 ? 致畸作用中動物物種和品系差異較為顯著，因此要求在兩種動物進行試驗。 ? 畸形出現(xiàn)率 :即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率。一般大鼠在受孕后第 1920天，小鼠第 1819天，家兔在第 29天。每日將已確定受孕雌鼠隨機分入各劑量組和對照組。其劑量與高劑量和低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 發(fā)育毒性及其評定 ? 劑量分組 一般應(yīng)先進行預(yù)試，目的是找出引起母體中毒的劑量。 ? 種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。 ? 在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 母體毒性作用與致畸作用關(guān)系 ? 具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 胚胎毒性作用 (embryotoxicity) 外源化學(xué)物引起的胎仔生長發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。 發(fā)育毒性及其評定 ? 畸形、畸胎和致畸物 ? 畸形 (malformation):器官形態(tài)的異常。具體表現(xiàn)可分為 : ? 生長遲緩 :即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。 P53在腫瘤發(fā)生中的作用有待進一步研究。而半合子小鼠 (P53+/)在出生后 6個月內(nèi)自發(fā)癌發(fā)生率低，但在之后發(fā)生淋巴瘤和軟組織肉瘤，其中大部分丟失 P53野生型等位基因。以各種組織特異性的促長劑處理轉(zhuǎn)入不同癌基因的小鼠，可為致癌過程的研究提供新線索。 ? 三、人群流行病學(xué)觀察： ? （一）接觸標(biāo)記 ? （二）生物效應(yīng)標(biāo)記 ? （三）敏感性標(biāo)記 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 四、轉(zhuǎn)基因小鼠在致癌作用的研究 ? 1．轉(zhuǎn)癌基因小鼠。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 結(jié)果報告： ? 應(yīng)著重報告發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位、數(shù)量、性質(zhì)、癌前病變，以及其他毒性效應(yīng)； ? 應(yīng)報告劑量 — 反應(yīng)關(guān)系及統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。應(yīng)對試驗結(jié)果進行仔細的統(tǒng)計學(xué)分析，并研究劑量 — 反應(yīng)關(guān)系。通過病理檢查確定腫瘤的性質(zhì)和靶器官。觀察時要注意有無腫瘤出現(xiàn)、腫瘤出現(xiàn)時間及死亡時間。 ? ②小鼠和倉鼠在 18個月，大鼠在 24個月時各組存活的動物不能少于 50％。 ? 其他注射途徑可根據(jù)需要采用。必須保證受試物與皮膚良好接觸，并防止動物舔食。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? （三）染毒途徑 ? 經(jīng)口染毒是將受試物給予實驗動物的常用途徑，一般把受試物摻人飼料或飲水中連續(xù)給予動物 (5～ 7天/周 )。對照組除不給受試物外，其他條件均與試驗組相同。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? （二）劑量選擇和動物數(shù)量 ? 中及低劑量組則按等比級數(shù)下推，如分別為上一個劑量水平的 1/2或 1/3。④ 藥效學(xué)終點，不應(yīng)產(chǎn)生生理學(xué)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂 。 ? 美國 NCI推薦以最大耐受劑量 (MTD)為高劑量。在選擇品系時應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強及壽命較長的品系。 ? ⑦基本作為替代治療的內(nèi)源性物質(zhì)不需要進行致癌試驗。 ? ③具有遺傳毒性的物質(zhì)往往具有致癌性，如擬長期使用，應(yīng)進行慢性毒性試驗 (1年 )，檢測早期致癌反應(yīng)。 ? 如在 3種遺傳毒理學(xué)短期試驗均得到陽性結(jié)果，可預(yù)測為遺傳毒性致癌物；如在 3種遺傳毒理學(xué)短期試驗均得到陰性結(jié)果，可預(yù)測為非遺傳毒性非致癌物；如經(jīng) 5種遺傳毒理學(xué)短期試驗仍不能預(yù)測其致癌性的化學(xué)品，應(yīng)優(yōu)先進行哺乳動物致癌試驗。 ? 4． 雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗 ， 一般可用 SD大鼠 (或Wistar大鼠 )， 實驗周期為 6個月 。 肝轉(zhuǎn)化灶是癌前病變 ， 有 γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性升高 ， G6P酶和 ATP酶活性降低 ， 以及鐵攝取能力降低 。此試驗也可設(shè)計 )b檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。 此試驗也可設(shè)計為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性 。 ? ② 染色體畸變試驗：體外細胞系細胞
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