衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用-預(yù)覽頁
【正文】 ? ⑥已具有致癌性資料的藥物的各種酸、堿、鹽應(yīng)提供其在藥物動力學(xué)、藥效學(xué)或安全性方面沒有明顯改變的證據(jù)，對于酯和復(fù)雜的衍生物在確定是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)時也應(yīng)有類似的資料，并應(yīng)個案討論。嚙齒類動物對多數(shù)致癌物易感性較高，壽命相對較短，費(fèi)用也較低，生理和病理學(xué)資料較完備，因此使用最廣泛。 ? （二）劑量選擇和動物數(shù)量 ? 致癌試驗(yàn)一般設(shè)三個試驗(yàn)組。② 藥代動力學(xué)終點(diǎn)，嚙齒動物血漿 AUC(時量曲線下面積 )為人的 25倍；③選擇吸收飽和劑量 。d)。中劑量組介于高、低劑量之間，如有可能按受試物的毒物動力學(xué)性質(zhì)來確定。 ? 動物數(shù)量： 每組至少有雌雄各 50只動物，希望在出現(xiàn)第一個腫瘤時，每組還有不少于 25只動物。 ? 經(jīng)皮染毒，涂敷受試物的面積一般不少于動物體表總面積的 10％。染毒柜內(nèi)受試物濃度應(yīng)定期或連續(xù)監(jiān)測，其分布應(yīng)均勻、恒定。 ? 一個合格的陰性對照試驗(yàn)應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)： ? ①因自溶、同類自食，或因管理問題所造成的動物損失在任何一組都不能高于 10％。經(jīng)飼料或飲水給以受試物時，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量，以計(jì)算受試物的攝入量。組織切片檢查應(yīng)包括已出現(xiàn)腫瘤或可疑腫瘤的器官和肉眼檢查有明顯病變的器官，應(yīng)注意觀察癌前病變。腫瘤潛伏期即從攝入受試物起到發(fā)現(xiàn)腫瘤的時間，因?yàn)閮?nèi)臟腫瘤不易覺察，通常將腫瘤引起該動物死亡的時間定為發(fā)生腫瘤的時間。兩個物種兩種性別動物試驗(yàn)結(jié)果均為陰性時，方能認(rèn)為未觀察到致癌作用。另一方面，如果僅觀察到良性腫瘤，并無惡性化進(jìn)展的證據(jù)，則將此受試物認(rèn)為是致癌物是不適宜的，此僅提示在該試驗(yàn)條件下需要進(jìn)一步研究。這些攜帶有癌基因的轉(zhuǎn)基因動物，可用來研究外源化學(xué)物與腫瘤相關(guān)基因的作用及外源化學(xué)物在致癌不同階段中的作用機(jī)制。由于 P53/小鼠的腫瘤發(fā)生具有組織特異性，進(jìn)一步研究這些腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)有助于鑒定 P53基因的功能。而且缺 P53小鼠加速形成惡性腫瘤，提示此基因主要在進(jìn)展階段起作用。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第九章 發(fā)育毒性與致畸作用 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 ? 基本概念 ? 致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn) ? 致畸作用機(jī)理 ? 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價(jià) 第一節(jié) 發(fā)育毒性及其評定 反應(yīng)停th ali do m id e第二節(jié) 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 發(fā)育毒性 (developmental toxicity) 指出生前經(jīng)父體和 (或 )母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前出現(xiàn)的有害作用。 ? 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化學(xué)物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。 ? 致畸試驗(yàn) :評定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的試驗(yàn)。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡。 ? 僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn) ? 器官發(fā)生期的胚胎對致畸物最為敏感 ? 劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜 ? 劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜的表現(xiàn)及原因 ? 致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭 ? 致畸作用最大無作用劑量問題尚有不同意見 發(fā)育毒性及其評定 ? 物種差異以及個體差異在致畸作用中較為明顯 ? 在不同動物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。 發(fā)育毒性及其評定 ? 干擾基因 ? 表達(dá)基因突變與染色體畸變 ? 損傷細(xì)胞和分子水平的翻譯 ? 細(xì)胞調(diào)亡 ? 干擾細(xì)胞 ? 通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性 ? 干擾母體穩(wěn)態(tài) ? 內(nèi)分泌干擾作用 發(fā)育毒性及其評定 致畸作用機(jī)理 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價(jià) ? 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn) ? 動物選擇 ? 劑量分組 ? 動物交配處理 ? 胎仔檢查 發(fā)育毒性及其評定 ? 動物選擇 : 致畸試驗(yàn)的動物選擇，除參照毒性試驗(yàn)中選擇動物的一般原則，即食性和對受試物代謝過程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價(jià)廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤構(gòu)造及厚度與人類接近等特點(diǎn) 。最低劑量組不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀。 將性成熟雌雄動物按雌雄 l： 1或 2： 1比例同籠交配。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價(jià) 發(fā)育毒性及其評定 ?胎仔檢查 自然分娩前 12日將受孕動物處死，剖腹取出子宮及活產(chǎn)胎仔，并另行記錄死胎及吸收胎。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價(jià) 發(fā)育毒性及其評定 ? 結(jié)果評定 ? 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù) :即根據(jù)出現(xiàn)的畸形總數(shù)，計(jì)算每個活產(chǎn)幼仔出現(xiàn)的畸形平均數(shù)。 ? 應(yīng)該掌握所用實(shí)驗(yàn)動物品系的自然畸形發(fā)
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