衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用(存儲版)
【正文】 長 進展 第二節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 ? IARC將化學(xué)物對人類致癌性資料 (流行病學(xué)調(diào)查和病例報告 )和對實驗動物致癌性資料分為四級（ 2020， 878）： ? 組 1， 對人類是致癌物 。 對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組 。 ? ② 染色體畸變試驗：體外細胞系細胞遺傳學(xué)分析，小鼠骨髓微核試驗，大鼠骨髓染色體畸變試驗 。此試驗也可設(shè)計 )b檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性。 ? 4． 雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗 ， 一般可用 SD大鼠 (或Wistar大鼠 )， 實驗周期為 6個月 。 ? ③具有遺傳毒性的物質(zhì)往往具有致癌性，如擬長期使用，應(yīng)進行慢性毒性試驗 (1年 )，檢測早期致癌反應(yīng)。在選擇品系時應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生活力強及壽命較長的品系。④ 藥效學(xué)終點，不應(yīng)產(chǎn)生生理學(xué)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂 。對照組除不給受試物外，其他條件均與試驗組相同。必須保證受試物與皮膚良好接觸，并防止動物舔食。 ? ②小鼠和倉鼠在 18個月，大鼠在 24個月時各組存活的動物不能少于 50％。通過病理檢查確定腫瘤的性質(zhì)和靶器官。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 結(jié)果報告： ? 應(yīng)著重報告發(fā)現(xiàn)腫瘤的部位、數(shù)量、性質(zhì)、癌前病變，以及其他毒性效應(yīng)； ? 應(yīng)報告劑量 — 反應(yīng)關(guān)系及統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。以各種組織特異性的促長劑處理轉(zhuǎn)入不同癌基因的小鼠，可為致癌過程的研究提供新線索。 P53在腫瘤發(fā)生中的作用有待進一步研究。 發(fā)育毒性及其評定 ? 畸形、畸胎和致畸物 ? 畸形 (malformation):器官形態(tài)的異常。 發(fā)育毒性及其評定 基本概念 ? 母體毒性作用與致畸作用關(guān)系 ? 具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。 ? 種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。其劑量與高劑量和低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。一般大鼠在受孕后第 1920天，小鼠第 1819天，家兔在第 29天。 ? 致畸作用中動物物種和品系差異較為顯著，因此要求在兩種動物進行試驗。 發(fā)育毒性及其評定 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評價 確定受試物是否具有致畸作用時需注意以下幾點： ? 任何結(jié)果必須通過統(tǒng)計計算方法進行劑量組與對照組對比；必須具有統(tǒng)計學(xué)意義才能認為是陽性結(jié)果。 由于致畸作用有極為明確的敏感期，應(yīng)精確掌握動物接觸受試物的時間，必須在器官發(fā)生期。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進食量減少、體重減輕、死亡不超過 10%。 ? 機體的形態(tài)結(jié)構(gòu)或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個體之間，有時出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。 ? 母體毒性作用 (maternal toxicity) 母體毒性作用是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。 ? 功能不全或異常 :即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動及行為的缺陷或異常。這種半合子小鼠也可用于鑒定致癌過程中的協(xié)作基因。攜帶癌基因的轉(zhuǎn)基因動物可用于致癌試驗，試驗周期僅 3個月左右，有希望發(fā)展成代替長期動物致癌試驗的試驗系統(tǒng)。 ? 在進行試驗的兩個物種兩種性別動物中，有一種結(jié)果為陽性，即認為該受試物有致癌性。 ? 2．病理檢查 動物自然死亡或處死后必須及時進行病理檢查，包括肉眼和組織切片檢查。 ? (2)當(dāng)最低劑量組或?qū)φ战M存活的動物只有 25％時，也可以結(jié)束試驗，對于有明顯性別差異的試驗，則試驗結(jié)束的時間對不同的性別應(yīng)有所不同，在某種情況下因明顯的毒性作用，只造成高劑量組動物過早死亡，此時不應(yīng)結(jié)束試驗。摻入濃度要定期監(jiān)測，觀察其均勻性和穩(wěn)定性，摻入的濃度一般不超過 5％。但低劑量組應(yīng)高于人的接觸劑量，一般不低于高劑量的 10％。 ? ICH(1995)提出，高劑量選擇可以根據(jù)：①毒性終點，即最大耐受劑量 (MTD)。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 二、哺乳動物長期致癌試驗： ? （一）試驗動物 ? 物種和品系：要求用兩種實驗動物，常規(guī)選用大鼠和小鼠，也可用倉鼠。 ? ①臨床上連續(xù)應(yīng)用 6個月以上的藥品；對慢性或復(fù)發(fā)性疾病需間斷性長期反復(fù)治療的藥品；造成長期暴露的給藥系統(tǒng)。 此試驗也可設(shè)計為檢測受試物的引發(fā)活性或促長活性 。 ? 2． 小鼠肺瘤誘發(fā)試驗： 染毒途徑常用腹腔注射，也可灌胃或吸入，一般 30周可結(jié)束實驗，觀察肺腫瘤的發(fā)生。 493 ? 組 4， 對人類可能是非致癌物 。 ? 化學(xué)致癌物 (chemical carcinogen)是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。 87 ? 組 2， 對人類是很可能或可能致癌物 。 ? ③ 原發(fā)性 DNA損傷： DNA加合物，鏈斷裂， DNA修復(fù)誘導(dǎo) (細菌 SOS反應(yīng)，大鼠肝 UDS誘導(dǎo) )， SCE試驗； ? ④體外細胞轉(zhuǎn)化：敘利亞地鼠胚胎細胞， Balb/
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