衛(wèi)生毒理學(xué)外源化學(xué)物致癌作用-全文預(yù)覽
【正文】 遺傳學(xué)分析，小鼠骨髓微核試驗，大鼠骨髓染色體畸變試驗 。 63 ? 組 2B， 對人類是可能 (possible)致癌物 ， 指對人類致癌性證據(jù)有限 ， 對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分；或指對人類致癌性證據(jù)不足 ， 對實驗動物致癌性證據(jù)充分 。 對人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組 。第八章 外源化學(xué)物致癌作用 chemical carcinogenesis 衛(wèi)生毒理學(xué)教研室 ? 1775年 —— 英國 Pott 陰囊癌 ? 1895年 —— 德國 Rehn 職業(yè)性膀胱癌 ? 1915年 —— 日本山極和市川 試驗性皮膚癌 ? 1922年 —— 英國 Kennway 動物皮膚癌 ? 1945年 —— 英國 Case 職業(yè)性膀胱癌 ? 腫瘤 指有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素的作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物，在人體任何部位、任何組織都可以發(fā)生腫瘤。 ? 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 第二節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 ? 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 一、化學(xué)致癌作用 —— 多因素、多基因參與的多階段過程 ? 致癌過程有多個與癌腫有關(guān)的基因參與 ? 不同器官來源、不同組織類型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的 ? 多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用 ? 個體的不同遺傳背景對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響 ? 二、與致癌作用有關(guān)的代謝活化與滅活： 前致癌物 近致癌物 終致癌物 Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 三、化學(xué)致癌作用的分子機(jī)制： ? （一） DNA加合物： ? （二） DNA修復(fù)與致癌過程： ? （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： ? 癌基因（ oncogene）和原癌基因（ protooncogene）： ? 抑癌基因（ antioncogene） ? （四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生： 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 ? 四、化學(xué)致癌過程： ? 引發(fā)階段 促長階段 進(jìn)展階段 （ initiation） （ promotion）（ progression） 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 第一節(jié) 化學(xué)致癌機(jī)制 前致癌物 終致癌物 細(xì)胞含錯配堿基 細(xì)胞死亡 不分化的癌 分化的腫瘤 致癌物 DNA加合物 引發(fā)的細(xì)胞 正常細(xì)胞 活化 轉(zhuǎn)移 DNA結(jié)合 修復(fù) DNA復(fù)制 錯配修復(fù)失敗 DNA修復(fù) 促長 進(jìn)展 第二節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 ? IARC將化學(xué)物對人類致癌性資料 (流行病學(xué)調(diào)查和病例報告 )和對實驗動物致癌性資料分為四級（ 2020， 878）： ? 組 1， 對人類是致癌物 。 ? 組 2A， 對人類很可能 (probably)是致癌物 ， 指對人類致癌性證據(jù)有限 ， 對實驗動物致癌性證據(jù)充分 。 1 ? 根據(jù)致癌機(jī)制分類 ? carcinogens ? 直接致癌物 ? 間接致癌物 ? 無機(jī)致癌物 ? genotoxic carcinogens ? 促長劑 ● 激素調(diào)控劑 ? 細(xì)胞毒劑 ● 過氧化物酶體增殖劑 ? 免疫抑制劑 ● 固態(tài)物質(zhì) ? ： 美舍吡倫 第二節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 ? 一、用于致癌物篩選的短期試驗 ? （一）致突變試驗： ? ①基因突變試驗：鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗 )。 較受重視的短期致癌試驗有下列四種： ? 1． 小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗： 于小鼠皮膚局部連續(xù)涂抹受試物 ，以觀察皮膚乳頭瘤和癌的發(fā)生 ， 一般 20周可結(jié)束實驗 ， 較敏感的小鼠為 SENCAR小鼠 。較敏感的小鼠為 A系小鼠。 ? 對大鼠進(jìn)行肝大部切除術(shù)后 ， 給以受試物 ， 一般可在 8～ 14周結(jié)束實驗 ， 觀察肝轉(zhuǎn)化灶生成 。 典型的引發(fā)劑為二乙基亞硝胺 (DEN)， 促長劑為苯巴比妥 (PB)。 第三節(jié) 觀察化學(xué)毒物致癌作用的基本方法 ? 一、用于致癌物篩選的短期試驗： ? （二）哺乳動物短期致癌試驗： ? 何時應(yīng)考慮進(jìn)行致癌性評價： ? ①人體可能長期暴露于該化學(xué)物； ? ②該化學(xué)物或其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似； ? ③反復(fù)染毒毒性試驗提示該化學(xué)物可能產(chǎn)生癌前病變。 ? ②已知屬于對人具有潛在致癌性的同類化合物；構(gòu)效關(guān)系提示具有致癌危險性的物質(zhì) 3長期毒性試驗發(fā)現(xiàn)癌前病變 3原型或代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期蓄積，引起局部組織反應(yīng)或其他病理生理反應(yīng)的物質(zhì)。
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