【正文】  18 / 18。因此目前最重要的是要找到神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病過程中的關鍵分子，以便有針對性地設計藥物，是未來藥物開發(fā)的重要方向。結 語神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制復雜，涉及外周和中樞多個層面，隨著對其分子機制研究的進一步加深，為理解其發(fā)病機制，以及進一步針對性設計靶點藥物奠定了基礎。最近已經(jīng)有研究者采用IL10基因進行神經(jīng)病理性疼痛治療的研究（Milligan ED，2005）；未來IL10可能作為治療神經(jīng)病理性疼痛的重要分子，值得深入研究。Eaton又將AAVBDNF載體注射入CCI模型大鼠的腰1脊髓背角，7天后異常痛敏和痛敏被逆轉；并且在注射18周后，采用原位雜交方法顯示腰脊髓背側和腹側神經(jīng)元的BDNFmRNA表達增加，而對照組BDNFmRNA并無增加(Eaton MJ,2002)。另外反義核苷酸也屬于一種基因治療，主要針對中樞興奮性調制系統(tǒng)的高敏狀態(tài)；涉及NMDA受體、PKCγ蛋白、SP受體、鈣通道以及快鈉通道的功能改變；反義治療主要針對這些受體設計反義核苷酸?；蛑委熓?0年代發(fā)展起來的一種先進的治療手段，目前針對神經(jīng)病理性疼痛的基因治療大多數(shù)仍處于動物實驗階段，只有少量的臨床前期報道。如果仍然無效，可以考慮給予長效阿片類藥物。臨床研究證實加巴噴丁對治療糖尿病神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛效果明確, 是治療神經(jīng)病理性疼痛有效的藥物。局部利多卡因貼劑是FDA批準用于治療PHN的第一個藥物，無全身副作用，開創(chuàng)了治療神經(jīng)病理性疼痛的新局面(Galer BS ,1998, Davies PS,2004)。3神經(jīng)病理性疼痛的治療 多數(shù)研究證據(jù)表明快鈉通道引起的異位放電和神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況。延髓吻腹內側區(qū)（RVM）是下行易化系統(tǒng)的上位中樞，該部位的神經(jīng)緊張素可能在激活下行易化系統(tǒng)過程中發(fā)揮重要作用；外周神經(jīng)損傷后，從RVM的下行易化系統(tǒng)對脊髓背角神經(jīng)元的作用增強（Vanderah T W ,2001。 Bian D.,1998）。 研究顯示脊髓上腦結構的調控機制在痛敏的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用（Urban M O ,1999）；疼痛下行抑制系統(tǒng)的削弱和下行易化系統(tǒng)的增強可能在中樞敏化發(fā)生中具有一定作用，直接或間接地削弱疼痛下行抑制系統(tǒng)，可易化背角神經(jīng)元的敏感化狀態(tài)。疼痛因素促進細胞因子產(chǎn)生，激活膠質細胞；一方面大量的細胞因子可進一步促進膠質細胞增生，另一方面活化的膠質細胞又可產(chǎn)生更多的細胞因子，兩者相互作用，引起疼痛相關的活性物質和疼痛介質的釋放，引起持續(xù)性疼痛、痛覺過敏和異常痛敏，造成中樞敏化，引起神經(jīng)病理性疼痛(Watkins LR,2003)。大量研究顯示膠質細胞激活后能產(chǎn)生和釋放大量與疼痛相關的炎性介質和活性物質，如氧自由基、 NO、ATP、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、興奮性氨基酸(包括谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和奎寧酸)、神經(jīng)生長因子、TNF、白細胞介素和腦啡肽等。對神經(jīng)損傷疼痛模型的研究發(fā)現(xiàn)，膠質細胞激活的同時，細胞因子表達也增加。但是在疼痛存在5天后給予美滿霉素，則無此作用。Ma等人在脊神經(jīng)部分結扎模型的研究中發(fā)現(xiàn)MAPK家族另兩個成員ERK和C－JNK均在星形膠質細胞內活化增強(Ma W,2002)。有研究發(fā)現(xiàn)小膠質細胞的激活與MAPK家族信號轉導有關；P38是MAPK家族成員之一，其在疼痛大鼠脊髓小膠質細胞中表達及活性明顯增高(Tsuda M,2004)。向脊神經(jīng)結扎大鼠鞘內注射甲基強的松龍，發(fā)現(xiàn)膠質細胞活性降低，同時痛覺過敏及異常痛敏減弱(Takeda K,2004)； 膠質細胞激活的機理尚不清楚。另有研究發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損傷后，小膠質細胞激活早于星形膠質細胞；但星形膠質細胞表達增高持續(xù)時間更長，表明星形膠質細胞活化與神經(jīng)病理性疼痛的維持有關(Tanga FY,2004)?！　〈罅垦芯孔C實，神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生時，脊髓膠質細胞特異性標志物表達水平增加，表明膠質細胞激活。膠質細胞廣泛分布于大腦和脊髓，占中樞神經(jīng)細胞總數(shù)的70％以上，主要包括小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞。CCR2是MCP1的受體，研究證實大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓表達MCP1升高；而向疼痛大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射MCP－1抗體，可以明顯緩解機械異常痛敏，并呈劑量依賴性(Tanaka T,2004)；最近的研究表明大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射趨化因子Fractalkine，可產(chǎn)生機械異常痛敏和熱痛敏，而注射Fractalkine受體抗體后，上述痛敏減輕；在該研究中還發(fā)現(xiàn)，疼痛模型大鼠的小膠質細胞CX3CR1上調。研究表明趨化因子也參與疼痛的產(chǎn)生；有證據(jù)表明，趨化因子可以誘導星形膠質細胞和免疫細胞遷移，促進小膠質細胞增生；趨化因子MCP、MIP、RANTES、及IP10在神經(jīng)病理性疼痛模型中表達增高。同IL1β作用相反，IL2具有鎮(zhèn)痛作用。另有研究顯示在外周和中樞神經(jīng)損傷的神經(jīng)病理性疼痛模型中，發(fā)現(xiàn)TNFmRNA和蛋白水平均明顯升高(Ohtori S,2004)。TNF在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角IL1βmRNA及蛋白均明顯升高(Winkelstein BA ,2001)；有研究采用IL1β和TNF抑制劑的混合劑治療神經(jīng)病理性疼痛大鼠，發(fā)現(xiàn)可明顯緩解異常痛敏(Sweitzer SM,2001)。細胞因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調質或神經(jīng)遞質，IL1β、IL TNFα 以及某些趨化因子在神經(jīng)病理性疼痛中有重要作用。其他的脊髓機制中還包括脊髓阿片系統(tǒng)效能的下降（Zhang X.,1998），脊髓抗阿片作用的物質CCK和強啡肽上調等（Vanderah T W ,2000。支配抑制性中間神經(jīng)元的C纖維末梢消失，是脊髓抑制性中間神經(jīng)元對疼痛抑制作用減弱的重要原因（CastroLopes J M,1990。外周組織損傷引起脊髓背角WDR神經(jīng)元胞內PKA、PKC和PKG等蛋白激酶活化，導致這類神經(jīng)元的GABA和甘氨酸受體發(fā)生磷酸化（滅火作用），因而引起GABA和甘氨酸的抑制作用減弱，結果增強了這些神經(jīng)元的興奮和反應性。對NMDA受體激活后的下游機制、以及其他分子對NMDA受體的影響是目前研究的熱點。外周神經(jīng)損傷后G蛋白