神經(jīng)病理性疼痛分子生物學研究進展-綜述-閱讀頁
2025-04-22 03:58本頁面
【正文】 DA受體亞基的表達，這些結果預示糖皮質激素受體和NMDA受體的相互作用對神經(jīng)病理性疼痛的產生和維持起重要作用(Wang S,2005)。脊髓疼痛傳導路中存在兩種主要的抑制通路：脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元和腦干下行抑制系統(tǒng)。脊髓抑制性中間神經(jīng)元可分泌GABA或甘氨酸；正常情況下抑制性中間神經(jīng)元產生自發(fā)活動，對脊髓背角維持適度的抑制作用，而部分中間神經(jīng)元可被疼痛刺激活化，發(fā)揮對疼痛的抑制作用。 Rashid M H.,2002）；另外外周神經(jīng)損傷引起脊髓背角GABA產量降低（Mackie M,2003.），結果GABA對疼痛傳遞的抑制作用降低。 ZhangX,2000）。神經(jīng)元和膠質細胞均可分泌IL1β；IL1β可以通過誘導初級傳入神經(jīng)產生COXiNOS以及P物質等疼痛介質，引起中樞敏化，從而產生持續(xù)性疼痛。CCI模型大鼠，術后7天IL6mRNA及蛋白水平明顯增高；蛛網(wǎng)膜下腔注射IL6抗體，可以減輕觸誘發(fā)痛(Arruda JL,2000)。有研究發(fā)現(xiàn)：分別向正常大鼠背根神經(jīng)節(jié)（DRG）以及DRG壓迫模型大鼠的背根神經(jīng)節(jié)注入TNF，正常大鼠出現(xiàn)疼痛，而DRG壓迫模型大鼠出現(xiàn)痛覺過敏 (Homma Y,2002)。過表達TNF的轉基因小鼠在接受外周神經(jīng)切斷術后的機械痛閾比野生型小鼠顯著升高(Schafers M,2003)。向疼痛大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射腺病毒介導的IL2基因，可以明顯提高熱照射痛閾 (Yao MZ,2003)；IL10也具有抗傷害作用(Tu H,2003)； 最近已經(jīng)有人采用IL10基因進行神經(jīng)病理性疼痛治療的研究（Milligan ED，2005）。研究發(fā)現(xiàn)同樣建立神經(jīng)病理性疼痛模型，趨化因子受體2（CCR2）基因敲除小鼠的痛覺敏感性明顯低于野生型小鼠(Abbadie C,2003)?？傊准毎樗睾湍[瘤壞死因子促進COX2，iNOS和P物質等大量疼痛介質釋放和表達，增加了神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的敏感性，同時趨化因子可以誘導星形膠質細胞和免疫細胞遷移，促進小膠質細胞增生。膠質細胞被激活時，可釋放大量的細胞因子、炎性介質，激活補體，引起神經(jīng)炎癥和神經(jīng)免疫反應，導致各種神經(jīng)功能紊亂，引起痛覺過敏和異常痛敏。采用免疫組化的方法研究脊神經(jīng)結扎模型，發(fā)現(xiàn)疼痛形成時大鼠脊髓GFAP（星形膠質細胞標記物）明顯增加，表明星形膠質細胞的激活與疼痛反應有關(Takeda K,2004)；有學者研究L5神經(jīng)根結扎模型發(fā)現(xiàn)OX42（小膠質細胞標記物）免疫染色增強，表明小膠質細胞激活(Hashizume H,2000)；有研究表明脊神經(jīng)冷凍模型和CCI模型大鼠脊髓背角GFAP和OX－42免疫染色均明顯增強(Colburn RW,1997)?？梢韵胂笠种颇z質細胞激活可以減輕疼痛的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)脊神經(jīng)結扎和在神經(jīng)干周圍注射秋水仙堿均能阻斷軸突運輸，且均能激活星形膠質和小膠質細胞，而秋水仙堿不引起異常痛敏，提示膠質細胞激活與外周傳入信號阻斷有關(Colburn RW,1999)。向神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠鞘內注射P38 抑制劑SB203580，結果疼痛得到緩解(Jin SX,2003)。有研究發(fā)現(xiàn)預防性注射小膠質細胞抑制劑美滿霉素，可以抑制GFAP蛋白的表達，并減輕痛覺過敏。由此可推斷：小膠質細胞是炎癥效應細胞的初始傳感器，提前有效抑制，則可抑制疼痛；但炎癥反應一旦開始，抑制小膠質細胞的作用不大。有研究發(fā)現(xiàn)L5神經(jīng)根切斷后，產生異常痛敏與熱痛敏，同時膠質細胞激活，而且脊髓IL1β、ILILTNF mRNA和IL6的表達均增強(Winkelstein BA,2001)。由此推斷，膠質細胞激活后可能通過釋放細胞因子、疼痛相關的活性物質，引發(fā)一系列復雜反應，參與脊髓疼痛調制過程，從而導致痛覺過敏或異常痛敏。因此細胞因子和膠質細胞成為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物新的靶點。在動物模型中橫斷脊髓或抑制脊髓上部位，可以明顯阻止痛敏的發(fā)生（Pertovaare A ,1996。脊髓上的疼痛抑制系統(tǒng)和興奮系統(tǒng)共同控制著脊髓疼痛的傳遞過程；神經(jīng)病理性疼痛中下行抑制系統(tǒng)的作用明顯減弱（Pertovaara A ,1997）。Vanegas H,2004）；對神經(jīng)病理性疼痛的脊髓上確切作用機制，仍需要進一步研究，為尋求藥物作用靶點提供依據(jù)。利多卡因貼劑是治療PHN病人的一種新型治療方法，效果明確無全身性副作用，并且使用方便簡單，目前已有商業(yè)產品透皮利多卡因（Lidoderm）可用于臨床。新的抗癲癇藥物加巴噴丁同其他抗癲癇藥和抗抑郁藥物比較，加巴噴丁副作用較小。病人若對抗癲癇藥物治療不滿意或者不能耐受，美西律是合理的替代藥物。局部利多卡因貼劑（Lidoderm）是第一個經(jīng)FDA批準的用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的新藥，無全身性副作用，具有廣闊的應用前景。目前治療神經(jīng)病理性疼痛的主要目的基因有阿片肽基因包括腦啡肽(enkephalin)β內啡肽(betaendorphin) 強啡肽(dynorphin) 內嗎啡肽(endomorphin)、神經(jīng)營養(yǎng)因子家族比如神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞因子IL2，但是針對神經(jīng)病理性疼痛基因治療的研究目前仍然比較少，象阿片肽基因對神經(jīng)病理性疼痛的治療缺乏針對性，應用神經(jīng)營養(yǎng)因子和IL2為神經(jīng)病理疼痛的基因治療帶來希望。Eaton將BDNF基因轉染入RN46A細胞，經(jīng)46AB14細胞系亞克??；將這些細胞移植入疼痛大鼠的脊蛛網(wǎng)膜下腔，結果顯示明顯減輕了異常痛敏和疼敏，移植細胞生存超過7周，并且合成了5HT和BDNF(Eaton MJ,1998)。Yao 將脂質體介導的PCDNA3IL2基因植入神經(jīng)病理性疼痛大鼠的蛛網(wǎng)膜下腔，結果發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用在23天后達到峰值，持續(xù)6天，并且呈劑量依賴性，鎮(zhèn)痛作用可以被納洛酮拮抗(Yao MZ.,2002)。目前基因治療采用載體的有病毒和非病毒載體；基因治療的各種載體也存在許多問題，因此基因治療的道路任重道遠。但是在龐雜的大量的分子變化中，重要的是如何從信號轉導通路中將他們串聯(lián)起來去解釋疼痛的發(fā)生，以便從不同的環(huán)節(jié)阻斷疼痛；同時可以想象切斷任何一個環(huán)節(jié)都可能伴隨一定的毒副作用。目前對神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物主要是一些非阿片類藥物，隨著對基因治療研究的深入，以及基因治療技術進一步成熟，未來基因治療前景還是比較光明的
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