神經(jīng)病理性疼痛分子生物學(xué)研究進(jìn)展-綜述-免費閱讀
【正文】 但是在龐雜的大量的分子變化中，重要的是如何從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中將他們串聯(lián)起來去解釋疼痛的發(fā)生，以便從不同的環(huán)節(jié)阻斷疼痛；同時可以想象切斷任何一個環(huán)節(jié)都可能伴隨一定的毒副作用。目前治療神經(jīng)病理性疼痛的主要目的基因有阿片肽基因包括腦啡肽(enkephalin)β內(nèi)啡肽(betaendorphin) 強(qiáng)啡肽(dynorphin) 內(nèi)嗎啡肽(endomorphin)、神經(jīng)營養(yǎng)因子家族比如神經(jīng)營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子IL2，但是針對神經(jīng)病理性疼痛基因治療的研究目前仍然比較少，象阿片肽基因?qū)ι窠?jīng)病理性疼痛的治療缺乏針對性，應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子和IL2為神經(jīng)病理疼痛的基因治療帶來希望。利多卡因貼劑是治療PHN病人的一種新型治療方法，效果明確無全身性副作用，并且使用方便簡單，目前已有商業(yè)產(chǎn)品透皮利多卡因（Lidoderm）可用于臨床。因此細(xì)胞因子和膠質(zhì)細(xì)胞成為治療神經(jīng)病理性疼痛藥物新的靶點。有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性注射小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑美滿霉素，可以抑制GFAP蛋白的表達(dá)，并減輕痛覺過敏。采用免疫組化的方法研究脊神經(jīng)結(jié)扎模型，發(fā)現(xiàn)疼痛形成時大鼠脊髓GFAP（星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物）明顯增加，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活與疼痛反應(yīng)有關(guān)(Takeda K,2004)；有學(xué)者研究L5神經(jīng)根結(jié)扎模型發(fā)現(xiàn)OX42（小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物）免疫染色增強(qiáng)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞激活(Hashizume H,2000)；有研究表明脊神經(jīng)冷凍模型和CCI模型大鼠脊髓背角GFAP和OX－42免疫染色均明顯增強(qiáng)(Colburn RW,1997)。向疼痛大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射腺病毒介導(dǎo)的IL2基因，可以明顯提高熱照射痛閾 (Yao MZ,2003)；IL10也具有抗傷害作用(Tu H,2003)； 最近已經(jīng)有人采用IL10基因進(jìn)行神經(jīng)病理性疼痛治療的研究（Milligan ED，2005）。神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞均可分泌IL1β；IL1β可以通過誘導(dǎo)初級傳入神經(jīng)產(chǎn)生COXiNOS以及P物質(zhì)等疼痛介質(zhì)，引起中樞敏化，從而產(chǎn)生持續(xù)性疼痛。脊髓疼痛傳導(dǎo)路中存在兩種主要的抑制通路：脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元和腦干下行抑制系統(tǒng)。外周神經(jīng)損傷引起脊髓背角神經(jīng)原敏化，和隨之而來的脊髓興奮性增高，這種現(xiàn)象叫中樞敏化（Woolf CJ,2000。 De Petrocellis L., 2001）；PGE2 也可降低TTXR鈉通道的閾值（England S, 1996）。皮膚細(xì)胞局部釋放的NGF可以促進(jìn)出芽，證據(jù)為抗NGF治療可以阻止這種出芽的發(fā)生（Ro L S ,1996）。大鼠坐骨神經(jīng)切斷后，一種垂體神經(jīng)肽腺苷環(huán)化酶活化的多肽在DRG和脊髓背角表達(dá)上調(diào)（Jongsma H ,2000）。也有研究顯示P2X3受體特異性拮抗劑A317491，對神經(jīng)病理性疼痛具有一定的鎮(zhèn)痛作用。有報道顯示神經(jīng)病理性疼痛動物的未損傷初級傳入神經(jīng)原上有VR1表達(dá)，并且與神經(jīng)病理性疼痛的形成密切相關(guān)（Hudson L J ,2001）；也有報道PSN小鼠的有髓鞘A纖維初級傳入神經(jīng)原上有VR1表達(dá)（Rashid M H ,2003）。因此鈉通道是未來神經(jīng)病理性疼痛新藥開發(fā)的重要靶點之一。目前已經(jīng)克隆出9個VGSC的α亞單位()和3個β亞單位(β13),此外還有一個膠質(zhì)細(xì)胞源性VGSC亞單位,命名為Nax(Novakovic,2001)。有研究顯示神經(jīng)元維持重復(fù)放電能力依賴于細(xì)胞膜的內(nèi)在共振特性，并發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后這種共振特性增加。因此在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中，多種外周和中樞機(jī)制發(fā)揮著作用（Bridges D,2001）。其中中樞和外周敏化在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用(Millan MJ,1999)；中樞機(jī)制包括脊髓背角神經(jīng)原的興奮性升高、抑制性中間神經(jīng)原的去抑制作用和神經(jīng)損傷后Aβ纖維長入背角淺層等；外周機(jī)制包括異位放電、脊髓背跟神經(jīng)節(jié)（DRG）交感神經(jīng)的分布增加和損傷后的傳入纖維表現(xiàn)型的改變，外周敏化與DRG神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄水平改變密切相關(guān)。 Malmber,., 1998）、脊神經(jīng)選擇結(jié)扎模型（SNL）（Kim SH, 1992）、坐骨神經(jīng)軸索切斷模型（Wall,.，1979）、背跟節(jié)慢性壓迫模型（CCD）（Hu SH, 1998；Song XJ, 1999）和坐骨神經(jīng)分支選擇損傷模型（Decosterd and Woolf CJ, 2000）等。國際疼痛研究會（IASP,1994）將這種由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷功能紊亂引起的疼痛稱為神經(jīng)病理性疼痛。 對神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制的研究大多來源于動物模型；盡管模型還存在不少缺陷，但是它為理解和探索人類神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制提供了有用的工具。 上述多種神經(jīng)損傷模型在許多方面不相同，提示其發(fā)病機(jī)制也不相同。這樣對每一位病人疼痛的解釋可能需要假設(shè)一種或者多種機(jī)制同時起作用。多數(shù)學(xué)者支持這樣的假說：疼痛產(chǎn)生于受損傷的神經(jīng)軸突和臨近的背根神經(jīng)節(jié)傳播來的異位沖動(Fields HL,1999)；這種異位沖動的產(chǎn)生與初級傳入神經(jīng)纖維神經(jīng)元興奮性升高，以及他們在脊髓形成的突觸接觸增加有關(guān)；新的電壓敏感鈉通道亞單位在這些部位表達(dá)，這些鈉通道在產(chǎn)生異位沖動方面起重要作用；電壓敏感鈉通道亞單位可能和細(xì)胞外基質(zhì)分子相互作用，從而影響軸突生長和髓鞘形成；通過mRNA對通道亞單位進(jìn)行差異調(diào)節(jié)來影響鈉通道功能，有助于改變損傷神經(jīng)原的興奮性(MichaelC,2002)；有研究表明外周神經(jīng)損傷后神經(jīng)元細(xì)胞膜鈉通道的密度增加是產(chǎn)生疼痛異位放電的重要原因（Matzner O,1994。有趣的是也有遺傳因素的影響存在，顯示不同種系大鼠對相同類型的神經(jīng)損傷表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。.），預(yù)示VGSC有助于DRG神經(jīng)元高度興奮性的產(chǎn)生(Lai J,2004)。在神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，向神經(jīng)損傷部位注射N型鈣通道阻滯劑，可以緩解熱痛敏的程度（Xiao W H ,1995）；有研究顯示外周神經(jīng)損傷后脊髓背角α2/δ明顯上調(diào)，鞘內(nèi)給予α2/δ反義寡核苷酸可以明顯減輕異常痛敏（Li CY，2004）。有研究發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)切斷后L4－5DRG的P2X3受體水平下調(diào)(Kage K,2002)，而坐骨神經(jīng)結(jié)扎后DRG的P2X3免疫陽性神經(jīng)元減少，結(jié)扎側(cè)脊髓背角P2X3免疫陽性神經(jīng)元增多(Bradbury FJ,1998)。盡管外周神經(jīng)
化學(xué)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1