【正文】 醉科 100730 劉國(guó)凱 羅愛(ài)倫 黃宇光神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain)是與多種周?chē)窠?jīng)障礙相關(guān)聯(lián)的一組共同表現(xiàn)的癥狀,包括與糖尿病、甲狀腺功能低下、尿毒癥、營(yíng)養(yǎng)缺乏和化療藥物（長(zhǎng)春新堿、順鉑等）相關(guān)的神經(jīng)障礙；也包括：格巴二氏綜合征、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、進(jìn)行性神經(jīng)病性肌萎縮病、復(fù)合性局部疼痛綜合征Ⅰ型和缺血性神經(jīng)病變等(Gregory T,2001)。 最常見(jiàn)的動(dòng)物模型包括坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（CCI）（Bennet G J,1988）、坐骨神經(jīng)部分損傷模型（PNL）（Seltzer Z,1990。 外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為痛覺(jué)過(guò)敏、異常痛敏、感覺(jué)缺失和自發(fā)性疼痛。外周神經(jīng)損傷不僅引起損傷部位的功能和生化的改變，而且損傷神經(jīng)的其他部位比如脊髓和大腦神經(jīng)元也會(huì)發(fā)生病理改變。有研究表明起源于異位的異常傳入放電是感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍和慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要原因(.Ichikawa K,2001)。電壓門(mén)控Na+離子通道(Voltagegated ordependent sodium channels,VGSC/VDSC)由α亞單位和一個(gè)或幾個(gè)β輔助亞單位構(gòu)成（Goldin,2000）。 Abe M ,2002），這種鈉通道失活后恢復(fù)更快，有利于受損傷DRG神經(jīng)原在相對(duì)較低閾值下重復(fù)興奮，產(chǎn)生異位和自發(fā)放電。電壓門(mén)控陽(yáng)離子vanilloid受體（VR1也叫TRPV1）是外周神經(jīng)末梢的傷害性受體；VR1受體選擇性表達(dá)于無(wú)髓鞘傷害性C纖維上，可以被辣椒素、熱刺激和酸性環(huán)境活化（Caterina M J,2001）。有研究發(fā)現(xiàn)P2X受體阻滯劑蘇拉明可以減輕坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠的觸誘發(fā)痛，而腎上腺素能受體阻滯劑酚妥拉明無(wú)此作用(Park SK,2000)。有研究表明在神經(jīng)病理性疼痛的治療中嗎啡效果不佳與初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)原CCK的上調(diào)密切相關(guān)（WiesenfeldHailin Z ,2001）。外周神經(jīng)損傷后，重新形成的軸突末梢可以在被切斷神經(jīng)的皮膚區(qū)域重新出芽（.Devor M.,1979）。激動(dòng)速激肽受體可以活化磷脂酶C，磷脂酶C反過(guò)來(lái)可以活化PKC；另外激動(dòng)前列腺素受體也可以活化PKA；而PKC或PKA對(duì)離子通道的磷酸化有助于外周敏化的產(chǎn)生；有文獻(xiàn)報(bào)道PKC和PKA也可活化VR1通道，外周神經(jīng)損傷后VR1通道表達(dá)增加（Premkumar L S ,2000。關(guān)于外周神經(jīng)損傷后Aβ纖維長(zhǎng)入Ⅱ?qū)拥姆肿訖C(jī)制目前仍不清楚；但是對(duì)交感長(zhǎng)芽目前有不同意見(jiàn)，有研究認(rèn)為交感長(zhǎng)芽缺乏證據(jù)（Hughes DI，2003）。對(duì)NMDA受體激活后的下游機(jī)制、以及其他分子對(duì)NMDA受體的影響是目前研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)，IL1β、IL TNFα 以及某些趨化因子在神經(jīng)病理性疼痛中有重要作用。同IL1β作用相反，IL2具有鎮(zhèn)痛作用?！　〈罅垦芯孔C實(shí)，神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生時(shí)，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物表達(dá)水平增加，表明膠質(zhì)細(xì)胞激活。Ma等人在脊神經(jīng)部分結(jié)扎模型的研究中發(fā)現(xiàn)MAPK家族另兩個(gè)成員ERK和C－JNK均在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)活化增強(qiáng)(Ma W,2002)。疼痛因素促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，激活膠質(zhì)細(xì)胞；一方面大量的細(xì)胞因子可進(jìn)一步促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞增生，另一方面活化的膠質(zhì)細(xì)胞又可產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，兩者相互作用，引起疼痛相關(guān)的活性物質(zhì)和疼痛介質(zhì)的釋放，引起持續(xù)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和異常痛敏，造成中樞敏化，引起神經(jīng)病理性疼痛(Watkins LR,2003)。3神經(jīng)病理性疼痛的治療 多數(shù)研究證據(jù)表明快鈉通道引起的異位放電和神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要原因，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況?；蛑委熓?0年代發(fā)展起來(lái)的一種先進(jìn)的治療手段，目前針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的基因治療大多數(shù)仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，只有少量的臨床前期報(bào)道。結(jié) 語(yǔ)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及外周和中樞多個(gè)層面，隨著對(duì)其分子機(jī)制研究的進(jìn)一步加深，為理解其發(fā)病機(jī)制，以及進(jìn)一步針對(duì)性設(shè)計(jì)靶點(diǎn)藥物奠定了基礎(chǔ)。因此目前最重要的是要找到神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵分子，以便有針對(duì)性地設(shè)計(jì)藥物，是未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的重要方向。另外反義核苷酸也屬于一種基因治療，主要針對(duì)中樞興奮性調(diào)制系統(tǒng)的高敏狀態(tài)；涉及NMDA受體、PKCγ蛋白、SP受體、鈣通道以及快鈉通道的功能改變；反義治療主要針對(duì)這些受體設(shè)計(jì)反義核苷酸。局部利多卡因貼劑是FDA批準(zhǔn)用于治療PHN的第一個(gè)藥物，無(wú)全身副作用，開(kāi)創(chuàng)了治療神經(jīng)病理性疼痛的新局面(Galer BS ,1998, Davies PS,2004)。 研究顯示脊髓上腦結(jié)構(gòu)的調(diào)控機(jī)制在痛敏的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要作用（Urban M O ,1999）；疼痛下行抑制系統(tǒng)的削弱和下行易化系統(tǒng)的增強(qiáng)可能在中樞敏化發(fā)生中具有一定作用，直接或間接地削弱疼痛下行抑制系統(tǒng)，可易化背角神經(jīng)元的敏感化狀態(tài)。但是在疼痛存在5天后給予美滿(mǎn)霉素，則無(wú)此作用。另有研究發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞激活早于星形膠質(zhì)細(xì)胞；但星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)增高持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞活化與神經(jīng)病理性疼痛的維持有關(guān)(Tanga FY,2004)。研究表明趨化因子也參與疼痛的產(chǎn)生；有證據(jù)表明，趨化因子可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞遷移，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞增生；趨化因子MCP、MIP、RANTES、及IP10在神經(jīng)病理性疼痛模型中表達(dá)增高。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背角IL1βmRNA及蛋白均明顯升高(Winkelstein BA ,2001)；有研究采用IL1β和TNF抑制劑的混合劑治療神經(jīng)病理性疼痛大鼠，發(fā)現(xiàn)可明顯緩解異常痛敏(Sweitzer SM,2001)。外周組織損傷引起脊髓背角WDR神經(jīng)元胞內(nèi)PKA、PKC和PKG等蛋白激酶活化，導(dǎo)致這類(lèi)神經(jīng)元的GABA和甘氨酸受體發(fā)生磷酸化（滅火作用），因而引起GABA和甘氨酸的抑制作用減弱，結(jié)果增強(qiáng)了這些神經(jīng)元的興奮和反應(yīng)性。Salter MW,2004）。 Aβ纖維傳入末梢出芽 脊髓是傳遞從外周到大腦疼痛信息的中繼站；傳遞疼痛的初級(jí)傳入神經(jīng)元軸突末梢終止于脊髓背角的不同層面，在此與不同類(lèi)型的脊髓次級(jí)神經(jīng)元發(fā)生聯(lián)系。但這種出芽