神經(jīng)病理性疼痛分子生物學(xué)研究進(jìn)展-綜述-wenkub
2023-04-22 03:58:18 本頁面
【正文】 002）、初級(jí)傳入末梢的間接出芽（Devor M,1979）、交感神經(jīng)長入背跟神經(jīng)節(jié)（McLachlan E M.,1993。另外由于疼痛系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)變化中，因此神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和臨床表現(xiàn)也是隨時(shí)間變化的。對所有類型的神經(jīng)病理性疼痛試圖采用一種機(jī)制來解釋顯然是行不通的。這些模型的多樣性發(fā)生機(jī)制可能反映了臨床不同神經(jīng)病理性痛的表現(xiàn)多樣性，通過對各自模型機(jī)制的深入探討，可能會(huì)有助于提出針對臨床各種神經(jīng)病理性痛的有效治療方案和策略。另外還有通過注射細(xì)胞毒藥物比如四氧嘧啶和鏈脲霉素（STZ）建立的糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型，常用的方法是采用靜脈或腹膜注射STZ。動(dòng)物模型的缺點(diǎn)是動(dòng)物無法語言交流，對動(dòng)物的疼痛測量多基于主觀行為反應(yīng)，比如測量痛敏和異常痛敏的閾值。近年來，對外周神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛的分子、細(xì)胞機(jī)制，特別是在初級(jí)感覺神經(jīng)原和脊髓水平的研究積累了比較豐富的資料，為進(jìn)一步探索此類痛癥提供了基礎(chǔ)。神經(jīng)病理性疼痛分子生物學(xué)研究進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科 100730 劉國凱 羅愛倫 黃宇光神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain)是與多種周圍神經(jīng)障礙相關(guān)聯(lián)的一組共同表現(xiàn)的癥狀,包括與糖尿病、甲狀腺功能低下、尿毒癥、營養(yǎng)缺乏和化療藥物（長春新堿、順鉑等）相關(guān)的神經(jīng)障礙；也包括：格巴二氏綜合征、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、進(jìn)行性神經(jīng)病性肌萎縮病、復(fù)合性局部疼痛綜合征Ⅰ型和缺血性神經(jīng)病變等(Gregory T,2001)。而從分子生物學(xué)的角度探討神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制是最近幾年發(fā)展起來的，為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制和治療帶來了新思路。 最常見的動(dòng)物模型包括坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（CCI）（Bennet G J,1988）、坐骨神經(jīng)部分損傷模型（PNL）（Seltzer Z,1990。在糖尿病大鼠模型上觀察到疼痛癥狀比如異常痛敏和機(jī)械、溫度痛敏（Rashid M, 2002）。 外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為痛覺過敏、異常痛敏、感覺缺失和自發(fā)性疼痛。患周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，多種病理生理過程可產(chǎn)生和維持疼痛癥狀。外周神經(jīng)損傷不僅引起損傷部位的功能和生化的改變，而且損傷神經(jīng)的其他部位比如脊髓和大腦神經(jīng)元也會(huì)發(fā)生病理改變。 Zhang JM,2004）以及前炎癥介質(zhì)對傷害性感受器的敏化（Michaelis M.,1998）。有研究表明起源于異位的異常傳入放電是感覺異常、感覺遲鈍和慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要原因(.Ichikawa K,2001)。不存在這種振蕩現(xiàn)象，即使重度去極化神經(jīng)元也不能維持放電。電壓門控Na+離子通道(Voltagegated ordependent sodium channels,VGSC/VDSC)由α亞單位和一個(gè)或幾個(gè)β輔助亞單位構(gòu)成（Goldin,2000）。、主要表達(dá)在有髓鞘A纖維上；、（Waxman S G,1999）。 Abe M ,2002），這種鈉通道失活后恢復(fù)更快，有利于受損傷DRG神經(jīng)原在相對較低閾值下重復(fù)興奮，產(chǎn)生異位和自發(fā)放電。臨床上加巴噴丁用于治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制可能是作用于電壓敏感的鈣通道發(fā)揮作用的(Bayer K,2004)。電壓門控陽離子vanilloid受體（VR1也叫TRPV1）是外周神經(jīng)末梢的傷害性受體；VR1受體選擇性表達(dá)于無髓鞘傷害性C纖維上，可以被辣椒素、熱刺激和酸性環(huán)境活化（Caterina M J,2001）。外周神經(jīng)損傷可以調(diào)節(jié)P2X受體的表達(dá)，其變化程度取決于損傷的類型。有研究發(fā)現(xiàn)P2X受體阻滯劑蘇拉明可以減輕坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠的觸誘發(fā)痛，而腎上腺素能受體阻滯劑酚妥拉明無此作用(Park SK,2000)。外周神經(jīng)損傷后感覺神經(jīng)元中P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、生長激素抑素下調(diào)；而在正常感覺神經(jīng)原低表達(dá)的血管活性腸肽、galanin、NPY（神經(jīng)肽Y）和CCK（膽囊收縮素）上調(diào)（WiesenfeldHailin Z, 2001。有研究表明在神經(jīng)病理性疼痛的治療中嗎啡效果不佳與初級(jí)感覺神經(jīng)原CCK的上調(diào)密切相關(guān)（WiesenfeldHailin Z ,2001）。在許多神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型中，通過切斷交感神經(jīng)可以緩解疼痛癥狀（Seltzer Z.,1990。外周神經(jīng)損傷后，重新形成的軸突末梢可以在被切斷神經(jīng)的皮膚區(qū)域重新出芽（.Devor M.,1979）。外周組織損傷引起速激肽釋放，與炎癥性痛敏密切相關(guān)。激動(dòng)速激肽受體可以活化磷脂酶C，磷脂酶C反過來可以活化PKC；另外激動(dòng)前列腺素受體也可以活化PKA；而PKC或PKA對離子通道的磷酸化有助于外周敏化的產(chǎn)生；有文獻(xiàn)報(bào)道PKC和PKA也可活化VR1通道，外周神經(jīng)損傷后VR1通道表達(dá)增加（Premkumar L S ,2000。在正常生理狀態(tài)下，低強(qiáng)度刺激引起神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，并活化AMPA受體，傳遞疼痛感覺；而高強(qiáng)度刺激引起P物質(zhì)釋放，通過活化NK1受體，傳遞疼痛感覺（Doubell T P.,1999）。關(guān)于外周神經(jīng)損傷后Aβ纖維長入Ⅱ?qū)拥姆肿訖C(jī)制目前仍不清楚；但是對交感長芽目前有不同意見，有研究認(rèn)為交感長芽缺乏證據(jù)（Hughes DI，2003）。外周損傷引起脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生LTP，是產(chǎn)生痛敏的重要原因（Sandkuhler ,1998）。對NMDA受體激活后的下游機(jī)制、以及其他分子對NMDA受體的影響是目前研究的熱點(diǎn)。支配抑制性中間神經(jīng)元的C纖維末梢消失，是脊髓抑制性中間神經(jīng)元對疼痛抑制作用減弱的重要原因（CastroLopes J M,1990。細(xì)胞因子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)，IL1β、IL TNFα 以及某些趨化因子在神經(jīng)病理性疼痛中有重要作用。TNF在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生中起重要作用。同IL1β作用相反，IL2具有鎮(zhèn)痛作用。CCR2是MCP1的受體，研究證實(shí)大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓表達(dá)MCP1升高；而向疼痛大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射MCP－1抗體，可以明顯緩解機(jī)械異常痛敏，并呈劑量依賴性(Tanaka T,2004)；最近的研究表明大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射趨化因子Fractalkine，可產(chǎn)生機(jī)械異常痛敏和熱痛敏，而注射Fractalkine受體抗體后，上述痛敏減輕；在該研究中還發(fā)現(xiàn)，疼痛模型大鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞C
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