神經(jīng)病理性疼痛分子生物學(xué)研究進(jìn)展-綜述(存儲(chǔ)版)
【正文】 損傷引起感覺(jué)神經(jīng)神經(jīng)肽表達(dá)的改變可能是一種適應(yīng)性變化，但是有研究顯示這些神經(jīng)肽在調(diào)節(jié)痛敏中起重要作用。交感長(zhǎng)芽也與損傷神經(jīng)纖維的異位和自發(fā)放電密切相關(guān)(Lee D H,1998。給予神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物環(huán)化酶抑制劑治療，可以緩解溫度和機(jī)械性痛敏（Syriatowicz J ,1999）。中等直徑有髓鞘Aδ纖維和小直徑無(wú)髓鞘C纖維分別終止于脊髓背角Ⅰ層和Ⅱ?qū)?，而大直徑有髓鞘Aβ纖維終止于Ⅲ、Ⅳ層；外周神經(jīng)損傷引起C纖維軸突末梢從Ⅱ?qū)酉?，而Aβ纖維長(zhǎng)入C纖維終止的部位來(lái)支配此區(qū)域（Woolf C J ,1992。外周神經(jīng)損傷后G蛋白耦聯(lián)受體比如NK1和代謝型谷氨酸受體的共同活化，在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮重要角色。其他的脊髓機(jī)制中還包括脊髓阿片系統(tǒng)效能的下降（Zhang X.,1998），脊髓抗阿片作用的物質(zhì)CCK和強(qiáng)啡肽上調(diào)等（Vanderah T W ,2000。另有研究顯示在外周和中樞神經(jīng)損傷的神經(jīng)病理性疼痛模型中，發(fā)現(xiàn)TNFmRNA和蛋白水平均明顯升高(Ohtori S,2004)。膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布于大腦和脊髓，占中樞神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)的70％以上，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與MAPK家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)；P38是MAPK家族成員之一，其在疼痛大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)及活性明顯增高(Tsuda M,2004)。大量研究顯示膠質(zhì)細(xì)胞激活后能產(chǎn)生和釋放大量與疼痛相關(guān)的炎性介質(zhì)和活性物質(zhì)，如氧自由基、 NO、ATP、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、興奮性氨基酸(包括谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和奎寧酸)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、TNF、白細(xì)胞介素和腦啡肽等。延髓吻腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）是下行易化系統(tǒng)的上位中樞，該部位的神經(jīng)緊張素可能在激活下行易化系統(tǒng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用；外周神經(jīng)損傷后，從RVM的下行易化系統(tǒng)對(duì)脊髓背角神經(jīng)元的作用增強(qiáng)（Vanderah T W ,2001。如果仍然無(wú)效，可以考慮給予長(zhǎng)效阿片類藥物。最近已經(jīng)有研究者采用IL10基因進(jìn)行神經(jīng)病理性疼痛治療的研究（Milligan ED，2005）；未來(lái)IL10可能作為治療神經(jīng)病理性疼痛的重要分子，值得深入研究。 18 / 18。Eaton又將AAVBDNF載體注射入CCI模型大鼠的腰1脊髓背角，7天后異常痛敏和痛敏被逆轉(zhuǎn)；并且在注射18周后，采用原位雜交方法顯示腰脊髓背側(cè)和腹側(cè)神經(jīng)元的BDNFmRNA表達(dá)增加，而對(duì)照組BDNFmRNA并無(wú)增加(Eaton MJ,2002)。臨床研究證實(shí)加巴噴丁對(duì)治療糖尿病神經(jīng)病變和帶狀皰疹后神經(jīng)痛效果明確, 是治療神經(jīng)病理性疼痛有效的藥物。 Bian D.,1998）。對(duì)神經(jīng)損傷疼痛模型的研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞激活的同時(shí)，細(xì)胞因子表達(dá)也增加。向脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠鞘內(nèi)注射甲基強(qiáng)的松龍，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞活性降低，同時(shí)痛覺(jué)過(guò)敏及異常痛敏減弱(Takeda K,2004)； 膠質(zhì)細(xì)胞激活的機(jī)理尚不清楚。CCR2是MCP1的受體，研究證實(shí)大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓表達(dá)MCP1升高；而向疼痛大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射MCP－1抗體，可以明顯緩解機(jī)械異常痛敏，并呈劑量依賴性(Tanaka T,2004)；最近的研究表明大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射趨化因子Fractalkine，可產(chǎn)生機(jī)械異常痛敏和熱痛敏，而注射Fractalkine受體抗體后，上述痛敏減輕；在該研究中還發(fā)現(xiàn)，疼痛模型大鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞CX3CR1上調(diào)。TNF在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生中起重要作用。支配抑制性中間神經(jīng)元的C纖維末梢消失，是脊髓抑制性中間神經(jīng)元對(duì)疼痛抑制作用減弱的重要原因（CastroLopes J M,1990。外周損傷引起脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生LTP，是產(chǎn)生痛敏的重要原因（Sandkuhler ,1998）。在正常生理狀態(tài)下，低強(qiáng)度刺激引起神經(jīng)末梢釋放谷氨酸，并活化AMPA受體，傳遞疼痛感覺(jué)；而高強(qiáng)度刺激引起P物質(zhì)釋放，通過(guò)活化NK1受體，傳遞疼痛感覺(jué)（Doubell T P.,1999）。外周組織損傷引起速激肽釋放，與炎癥性痛敏密切相關(guān)。在許多神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型中，通過(guò)切斷交感神經(jīng)可以緩解疼痛癥狀（Seltzer Z.,1990。外周神經(jīng)損傷后感覺(jué)神經(jīng)元中P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、生長(zhǎng)激素抑素下調(diào)；而在正常感覺(jué)神經(jīng)原低表達(dá)的血管活性腸肽、galanin、NPY（神經(jīng)肽Y）和CCK（膽囊收縮素）上調(diào)（WiesenfeldHailin Z, 2001。外周神經(jīng)損傷可以調(diào)節(jié)P2X受體的表達(dá)，其變化程度取決于損傷的類型。臨床上加巴噴丁用于治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制可能是作用于電壓敏感的鈣通道發(fā)揮作用的(Bayer K,2004)。、主要表達(dá)在有髓鞘A纖維上；、（Waxman S G,1999）。不存在這種振蕩現(xiàn)象，即使重度去極化神經(jīng)元也不能維持放電。 Zhang JM,2004）以及前炎癥介質(zhì)對(duì)傷害性感受器的敏化（Michaelis M.,1998）?；贾車窠?jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，多種病理生理過(guò)程可產(chǎn)生和維持疼痛癥狀。在糖尿病大鼠模型上觀察到疼痛癥狀比如異常痛敏和機(jī)械、溫度痛敏（Rashid M, 2002）。而從分子生物學(xué)的角度探討神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制是最近幾年發(fā)展起來(lái)的，為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制和治療帶來(lái)了新思路。近年來(lái)，對(duì)外周神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛的分子、細(xì)胞機(jī)制，特別是在初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)原和脊髓水平的研究積累了比較豐富的資料，為進(jìn)一步探索此類痛癥提供了基礎(chǔ)。另外還有通過(guò)注射細(xì)胞毒藥物比如四氧嘧啶和鏈脲霉素（STZ）建立的糖尿病神經(jīng)病理性疼痛模型，常用的方法是采用靜脈或腹膜注射STZ。對(duì)所有類型的神經(jīng)病理性疼痛試圖采用一種機(jī)制來(lái)解釋顯然是行不通的。Sun Q，2004）、離子通道表達(dá)的改變（Dickenson A H,2002）、初級(jí)傳入末梢的間接出芽（Devor M,1979）、交感神經(jīng)長(zhǎng)入背跟神經(jīng)節(jié)（McLachlan E M.,1993。研究表明這種振蕩對(duì)維持靜息膜電位和去極化的峰電位是必要的。DRG神經(jīng)元上至少存在6種鈉通道亞單位：；根據(jù) 鈉通道對(duì)TTX的敏感性分為兩類：TTXS（TTX敏感）和TTXR（TTX不敏感）鈉通道（Waxman S G,1999）。VDCC的α1亞單位的異同決定了各種VDCC亞型功能、通道特性和分布；鈣通道也是神經(jīng)元上的重要調(diào)控分子。大量研究提示P
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