神經病理性疼痛分子生物學研究進展-綜述(存儲版)
【正文】 損傷引起感覺神經神經肽表達的改變可能是一種適應性變化，但是有研究顯示這些神經肽在調節(jié)痛敏中起重要作用。交感長芽也與損傷神經纖維的異位和自發(fā)放電密切相關(Lee D H,1998。給予神經病理性疼痛動物環(huán)化酶抑制劑治療，可以緩解溫度和機械性痛敏（Syriatowicz J ,1999）。中等直徑有髓鞘Aδ纖維和小直徑無髓鞘C纖維分別終止于脊髓背角Ⅰ層和Ⅱ層，而大直徑有髓鞘Aβ纖維終止于Ⅲ、Ⅳ層；外周神經損傷引起C纖維軸突末梢從Ⅱ層消失，而Aβ纖維長入C纖維終止的部位來支配此區(qū)域（Woolf C J ,1992。外周神經損傷后G蛋白耦聯受體比如NK1和代謝型谷氨酸受體的共同活化，在神經病理性疼痛的產生和維持中發(fā)揮重要角色。其他的脊髓機制中還包括脊髓阿片系統效能的下降（Zhang X.,1998），脊髓抗阿片作用的物質CCK和強啡肽上調等（Vanderah T W ,2000。另有研究顯示在外周和中樞神經損傷的神經病理性疼痛模型中，發(fā)現TNFmRNA和蛋白水平均明顯升高(Ohtori S,2004)。膠質細胞廣泛分布于大腦和脊髓，占中樞神經細胞總數的70％以上，主要包括小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞。有研究發(fā)現小膠質細胞的激活與MAPK家族信號轉導有關；P38是MAPK家族成員之一，其在疼痛大鼠脊髓小膠質細胞中表達及活性明顯增高(Tsuda M,2004)。大量研究顯示膠質細胞激活后能產生和釋放大量與疼痛相關的炎性介質和活性物質，如氧自由基、 NO、ATP、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、興奮性氨基酸(包括谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸和奎寧酸)、神經生長因子、TNF、白細胞介素和腦啡肽等。延髓吻腹內側區(qū)（RVM）是下行易化系統的上位中樞，該部位的神經緊張素可能在激活下行易化系統過程中發(fā)揮重要作用；外周神經損傷后，從RVM的下行易化系統對脊髓背角神經元的作用增強（Vanderah T W ,2001。如果仍然無效，可以考慮給予長效阿片類藥物。最近已經有研究者采用IL10基因進行神經病理性疼痛治療的研究（Milligan ED，2005）；未來IL10可能作為治療神經病理性疼痛的重要分子，值得深入研究。 18 / 18。Eaton又將AAVBDNF載體注射入CCI模型大鼠的腰1脊髓背角，7天后異常痛敏和痛敏被逆轉；并且在注射18周后，采用原位雜交方法顯示腰脊髓背側和腹側神經元的BDNFmRNA表達增加，而對照組BDNFmRNA并無增加(Eaton MJ,2002)。臨床研究證實加巴噴丁對治療糖尿病神經病變和帶狀皰疹后神經痛效果明確, 是治療神經病理性疼痛有效的藥物。 Bian D.,1998）。對神經損傷疼痛模型的研究發(fā)現，膠質細胞激活的同時，細胞因子表達也增加。向脊神經結扎大鼠鞘內注射甲基強的松龍，發(fā)現膠質細胞活性降低，同時痛覺過敏及異常痛敏減弱(Takeda K,2004)； 膠質細胞激活的機理尚不清楚。CCR2是MCP1的受體，研究證實大鼠神經病理性疼痛模型中，脊髓表達MCP1升高；而向疼痛大鼠蛛網膜下腔注射MCP－1抗體，可以明顯緩解機械異常痛敏，并呈劑量依賴性(Tanaka T,2004)；最近的研究表明大鼠蛛網膜下腔注射趨化因子Fractalkine，可產生機械異常痛敏和熱痛敏，而注射Fractalkine受體抗體后，上述痛敏減輕；在該研究中還發(fā)現，疼痛模型大鼠的小膠質細胞CX3CR1上調。TNF在神經病理性疼痛的產生中起重要作用。支配抑制性中間神經元的C纖維末梢消失，是脊髓抑制性中間神經元對疼痛抑制作用減弱的重要原因（CastroLopes J M,1990。外周損傷引起脊髓背角神經元產生LTP，是產生痛敏的重要原因（Sandkuhler ,1998）。在正常生理狀態(tài)下，低強度刺激引起神經末梢釋放谷氨酸，并活化AMPA受體，傳遞疼痛感覺；而高強度刺激引起P物質釋放，通過活化NK1受體，傳遞疼痛感覺（Doubell T P.,1999）。外周組織損傷引起速激肽釋放，與炎癥性痛敏密切相關。在許多神經病理性疼痛動物模型中，通過切斷交感神經可以緩解疼痛癥狀（Seltzer Z.,1990。外周神經損傷后感覺神經元中P物質、降鈣素基因相關肽、生長激素抑素下調；而在正常感覺神經原低表達的血管活性腸肽、galanin、NPY（神經肽Y）和CCK（膽囊收縮素）上調（WiesenfeldHailin Z, 2001。外周神經損傷可以調節(jié)P2X受體的表達，其變化程度取決于損傷的類型。臨床上加巴噴丁用于治療神經病理性疼痛的機制可能是作用于電壓敏感的鈣通道發(fā)揮作用的(Bayer K,2004)。、主要表達在有髓鞘A纖維上；、（Waxman S G,1999）。不存在這種振蕩現象，即使重度去極化神經元也不能維持放電。 Zhang JM,2004）以及前炎癥介質對傷害性感受器的敏化（Michaelis M.,1998）?；贾車窠浵到y疾病時，多種病理生理過程可產生和維持疼痛癥狀。在糖尿病大鼠模型上觀察到疼痛癥狀比如異常痛敏和機械、溫度痛敏（Rashid M, 2002）。而從分子生物學的角度探討神經病理性疼痛機制是最近幾年發(fā)展起來的，為神經病理性疼痛的機制和治療帶來了新思路。近年來，對外周神經損傷所致的神經病理性疼痛的分子、細胞機制，特別是在初級感覺神經原和脊髓水平的研究積累了比較豐富的資料，為進一步探索此類痛癥提供了基礎。另外還有通過注射細胞毒藥物比如四氧嘧啶和鏈脲霉素（STZ）建立的糖尿病神經病理性疼痛模型，常用的方法是采用靜脈或腹膜注射STZ。對所有類型的神經病理性疼痛試圖采用一種機制來解釋顯然是行不通的。Sun Q，2004）、離子通道表達的改變（Dickenson A H,2002）、初級傳入末梢的間接出芽（Devor M,1979）、交感神經長入背跟神經節(jié)（McLachlan E M.,1993。研究表明這種振蕩對維持靜息膜電位和去極化的峰電位是必要的。DRG神經元上至少存在6種鈉通道亞單位：；根據 鈉通道對TTX的敏感性分為兩類：TTXS（TTX敏感）和TTXR（TTX不敏感）鈉通道（Waxman S G,1999）。VDCC的α1亞單位的異同決定了各種VDCC亞型功能、通道特性和分布；鈣通道也是神經元上的重要調控分子。大量研究提示P
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