神經(jīng)病理性疼痛分子生物學(xué)研究進(jìn)展-綜述-文庫吧在線文庫
【正文】 2X受體參與神經(jīng)病理性痛。初級(jí)感覺神經(jīng)原表達(dá)多種肽類，肽類作為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)揮作用（Hokfelt T ,2000）。部分神經(jīng)病理性疼痛病人特別是復(fù)雜性局部疼痛綜合征的病人表現(xiàn)為交感維持性疼痛(CRPS)（Colton A M ,1996）； Mclachlan 首先報(bào)道了外周神經(jīng)損傷引起去甲腎上腺素能交感神經(jīng)軸突長入DRG，并提供了神經(jīng)病理性疼痛中交感神經(jīng)作用的證據(jù)（McLachlan E M ,1993）。外周神經(jīng)損傷與神經(jīng)干局部炎癥密切相關(guān)，并且這些炎癥介質(zhì)可以敏化軸突損傷的神經(jīng)纖維（Michaelis M ,1998）；因此炎癥介質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛的形成和維持中非常重要，速激肽和速激肽受體在其中發(fā)揮重要作用。脊髓次級(jí)神經(jīng)元包括疼痛特異性神經(jīng)元和廣動(dòng)力神經(jīng)元，次級(jí)神經(jīng)元將信息傳遞到脊髓上部位，并調(diào)控興奮和抑制性中間神經(jīng)元的活動(dòng)。中樞敏化的特點(diǎn)是存在上揚(yáng)現(xiàn)象（Windup）和長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）；這樣短暫的疼痛刺激可引起突觸后電位長時(shí)間的增加。脊髓抑制性中間神經(jīng)元可分泌GABA或甘氨酸；正常情況下抑制性中間神經(jīng)元產(chǎn)生自發(fā)活動(dòng)，對脊髓背角維持適度的抑制作用，而部分中間神經(jīng)元可被疼痛刺激活化，發(fā)揮對疼痛的抑制作用。CCI模型大鼠，術(shù)后7天IL6mRNA及蛋白水平明顯增高；蛛網(wǎng)膜下腔注射IL6抗體，可以減輕觸誘發(fā)痛(Arruda JL,2000)。研究發(fā)現(xiàn)同樣建立神經(jīng)病理性疼痛模型，趨化因子受體2（CCR2）基因敲除小鼠的痛覺敏感性明顯低于野生型小鼠(Abbadie C,2003)?？梢韵胂笠种颇z質(zhì)細(xì)胞激活可以減輕疼痛的發(fā)生。由此可推斷：小膠質(zhì)細(xì)胞是炎癥效應(yīng)細(xì)胞的初始傳感器，提前有效抑制，則可抑制疼痛；但炎癥反應(yīng)一旦開始，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的作用不大。在動(dòng)物模型中橫斷脊髓或抑制脊髓上部位，可以明顯阻止痛敏的發(fā)生（Pertovaare A ,1996。新的抗癲癇藥物加巴噴丁同其他抗癲癇藥和抗抑郁藥物比較，加巴噴丁副作用較小。Eaton將BDNF基因轉(zhuǎn)染入RN46A細(xì)胞，經(jīng)46AB14細(xì)胞系亞克?。粚⑦@些細(xì)胞移植入疼痛大鼠的脊蛛網(wǎng)膜下腔，結(jié)果顯示明顯減輕了異常痛敏和疼敏，移植細(xì)胞生存超過7周，并且合成了5HT和BDNF(Eaton MJ,1998)。目前對神經(jīng)病理性疼痛的治療藥物主要是一些非阿片類藥物，隨著對基因治療研究的深入，以及基因治療技術(shù)進(jìn)一步成熟，未來基因治療前景還是比較光明的。目前基因治療采用載體的有病毒和非病毒載體；基因治療的各種載體也存在許多問題，因此基因治療的道路任重道遠(yuǎn)。局部利多卡因貼劑（Lidoderm）是第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的新藥，無全身性副作用，具有廣闊的應(yīng)用前景。Vanegas H,2004）；對神經(jīng)病理性疼痛的脊髓上確切作用機(jī)制，仍需要進(jìn)一步研究，為尋求藥物作用靶點(diǎn)提供依據(jù)。由此推斷，膠質(zhì)細(xì)胞激活后可能通過釋放細(xì)胞因子、疼痛相關(guān)的活性物質(zhì)，引發(fā)一系列復(fù)雜反應(yīng)，參與脊髓疼痛調(diào)制過程，從而導(dǎo)致痛覺過敏或異常痛敏。向神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠鞘內(nèi)注射P38 抑制劑SB203580，結(jié)果疼痛得到緩解(Jin SX,2003)。膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)，可釋放大量的細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)，激活補(bǔ)體，引起神經(jīng)炎癥和神經(jīng)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致各種神經(jīng)功能紊亂，引起痛覺過敏和異常痛敏。過表達(dá)TNF的轉(zhuǎn)基因小鼠在接受外周神經(jīng)切斷術(shù)后的機(jī)械痛閾比野生型小鼠顯著升高(Schafers M,2003)。 ZhangX,2000）。通過抑制脊髓PKC可減輕神經(jīng)損傷引起的異常痛敏（Hua X Y.,1999）；脊髓的糖皮質(zhì)激素受體可以調(diào)控NMDA受體NR1和NR2的表達(dá)，進(jìn)而影響疼痛，最近研究顯示給予CCI大鼠鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU38486，可以明顯降低NR1和NR2的表達(dá)，同時(shí)可明顯減弱疼痛；另外給予PKCγ基因剔除的CCI大鼠鞘內(nèi)注射IL6抗血清，也可降低NR1和NR2的表達(dá)，表明CCI后IL6和PKCγ作為細(xì)胞調(diào)質(zhì)，影響糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的NMDA受體亞基的表達(dá)，這些結(jié)果預(yù)示糖皮質(zhì)激素受體和NMDA受體的相互作用對神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持起重要作用(Wang S,2005)。 CastroLopes J M,1990），這樣正常接收高閾值感覺傳入的Ⅱ?qū)哟渭?jí)神經(jīng)元，開始接收來自于Aβ纖維低閾值受體傳來的感覺傳入，結(jié)果正常的觸覺刺激被誤認(rèn)為是疼痛刺激，即出現(xiàn)異常痛敏現(xiàn)象。給予PNS小鼠足底注射PGI2激動(dòng)劑可引起痛敏反應(yīng)（Rashid M H ,2003）；炎癥介質(zhì)通過活化細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞膜表面不同離子通道的活性。 Zhang JM,2004)；另有研究表明神經(jīng)損傷后NGF和BDNF在交感發(fā)芽進(jìn)入DRG的機(jī)制中有重要作用（Jones M G ,1999, Ha SO,2001）。在神經(jīng)病理性疼痛SNL模型中發(fā)現(xiàn)NPY在中、大直徑DRG神經(jīng)原、脊髓背角的表達(dá)上調(diào)，給予大鼠NPY抗血清或其受體拮抗劑治療可緩解異常痛敏（Ossipov M H ,2002）。有研究顯示外周神經(jīng)損傷后脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4表達(dá)水平上調(diào)，預(yù)示外周神經(jīng)損傷后P2X4活化對異常痛敏的產(chǎn)生是必要的（Inouek，2004）；神經(jīng)病理疼痛時(shí)，交感軸突長芽與背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元接觸；交感末梢釋放的ATP可激活背根神經(jīng)節(jié)P2X3受體，參與神經(jīng)病理性痛。在其他通道中，超極化活化的環(huán)核苷調(diào)控的pacemaker通道在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中也發(fā)揮重要作用（Chaplan S R ,2003）。（Waxman S G.,1994。 離子通道表達(dá)的改變大量電壓門控鈉離子通道在初級(jí)傳入神經(jīng)原上表達(dá)，這些通道對神經(jīng)元細(xì)胞膜動(dòng)作電位的產(chǎn)生和維持非常重要。 Hokfelt T,2000）；，(Chung JM，2004)。另外由于疼痛系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)變化中，因此神經(jīng)病理性疼痛的癥狀和臨床表現(xiàn)也是隨時(shí)間變化的。這些模型的多樣性發(fā)生機(jī)制可能反映了臨床不同神經(jīng)病理性痛的表現(xiàn)多樣性，通過對各自模型機(jī)制的深入探討，可能會(huì)有助于提出針對臨床各種神經(jīng)病理性痛的有效治療方案和策略。動(dòng)物模型的缺點(diǎn)是動(dòng)物無法語言交流，對動(dòng)物的疼痛測量多基于主觀行為反應(yīng)，比如測量痛敏和異常痛敏的閾值。神經(jīng)病理性疼痛分子生物學(xué)研究進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院麻
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