【正文】 大量電壓門控鈉離子通道在初級傳入神經(jīng)原上表達，這些通道對神經(jīng)元細胞膜動作電位的產(chǎn)生和維持非常重要。目前已經(jīng)克隆出9個VGSC的α亞單位()和3個β亞單位(β13),此外還有一個膠質(zhì)細胞源性VGSC亞單位,命名為Nax(Novakovic,2001)。DRG神經(jīng)元上至少存在6種鈉通道亞單位：；根據(jù) 鈉通道對TTX的敏感性分為兩類：TTXS（TTX敏感）和TTXR（TTX不敏感）鈉通道（Waxman S G,1999）。有研究顯示外周神經(jīng)損傷后TTXR鈉通道下調(diào)（DibHajj S,1996），但是最近的研究發(fā)現(xiàn)受損傷神經(jīng)纖維鈉通道的重新分布對神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生發(fā)揮重要作用（ Gold M S ,2003..）；（Porreca ,1996。（Waxman S G.,1994。因此鈉通道是未來神經(jīng)病理性疼痛新藥開發(fā)的重要靶點之一。VDCC的α1亞單位的異同決定了各種VDCC亞型功能、通道特性和分布；鈣通道也是神經(jīng)元上的重要調(diào)控分子。外周神經(jīng)損傷后鈣通道表達的改變在神經(jīng)病理性疼痛形成中起重要作用；缺乏N型電壓敏感性鈣通道的小鼠，神經(jīng)病理性疼痛的癥狀受到抑制（Saegusa H ,2001）。在其他通道中，超極化活化的環(huán)核苷調(diào)控的pacemaker通道在神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持中也發(fā)揮重要作用（Chaplan S R ,2003）。有報道顯示神經(jīng)病理性疼痛動物的未損傷初級傳入神經(jīng)原上有VR1表達，并且與神經(jīng)病理性疼痛的形成密切相關(guān)（Hudson L J ,2001）；也有報道PSN小鼠的有髓鞘A纖維初級傳入神經(jīng)原上有VR1表達（Rashid M H ,2003）。大量研究提示P2X受體參與神經(jīng)病理性痛。被ATP活化的P2X3 通道在傷害性神經(jīng)元上有表達（Chen C C ,1995），組織損傷ATP的釋放是神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機制中的重要因素之一。有研究顯示外周神經(jīng)損傷后脊髓小膠質(zhì)細胞P2X4表達水平上調(diào)，預(yù)示外周神經(jīng)損傷后P2X4活化對異常痛敏的產(chǎn)生是必要的（Inouek，2004）；神經(jīng)病理疼痛時，交感軸突長芽與背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元接觸；交感末梢釋放的ATP可激活背根神經(jīng)節(jié)P2X3受體，參與神經(jīng)病理性痛。也有研究顯示P2X3受體特異性拮抗劑A317491，對神經(jīng)病理性疼痛具有一定的鎮(zhèn)痛作用。初級感覺神經(jīng)原表達多種肽類，肽類作為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)揮作用（Hokfelt T ,2000）。 Xiao H S.,2002）。在神經(jīng)病理性疼痛SNL模型中發(fā)現(xiàn)NPY在中、大直徑DRG神經(jīng)原、脊髓背角的表達上調(diào)，給予大鼠NPY抗血清或其受體拮抗劑治療可緩解異常痛敏（Ossipov M H ,2002）。大鼠坐骨神經(jīng)切斷后，一種垂體神經(jīng)肽腺苷環(huán)化酶活化的多肽在DRG和脊髓背角表達上調(diào)（Jongsma H ,2000）。部分神經(jīng)病理性疼痛病人特別是復雜性局部疼痛綜合征的病人表現(xiàn)為交感維持性疼痛(CRPS)（Colton A M ,1996）； Mclachlan 首先報道了外周神經(jīng)損傷引起去甲腎上腺素能交感神經(jīng)軸突長入DRG，并提供了神經(jīng)病理性疼痛中交感神經(jīng)作用的證據(jù)（McLachlan E M ,1993）。 Malmber, ,1998）。 Zhang JM,2004)；另有研究表明神經(jīng)損傷后NGF和BDNF在交感發(fā)芽進入DRG的機制中有重要作用（Jones M G ,1999, Ha SO,2001）。皮膚細胞局部釋放的NGF可以促進出芽，證據(jù)為抗NGF治療可以阻止這種出芽的發(fā)生（Ro L S ,1996）。外周神經(jīng)損傷與神經(jīng)干局部炎癥密切相關(guān)，并且這些炎癥介質(zhì)可以敏化軸突損傷的神經(jīng)纖維（Michaelis M ,1998）；因此炎癥介質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛的形成和維持中非常重要，速激肽和速激肽受體在其中發(fā)揮重要作用。外周神經(jīng)損傷引起B(yǎng)1受體重新表達（Levy D ,2000）；組織損傷后前列腺素包括PGE2和PGI2迅速產(chǎn)生，是炎癥性疼痛的重要促使因素。給予PNS小鼠足底注射PGI2激動劑可引起痛敏反應(yīng)（Rashid M H ,2003）；炎癥介質(zhì)通過活化細胞內(nèi)蛋白激酶，進而調(diào)控細胞膜表面不同離子通道的活性。 De Petrocellis L., 2001）；PGE2 也可降低TTXR鈉通道的閾值（England S, 1996）。脊髓次級神經(jīng)元包括疼痛特異性神經(jīng)元和廣動力神經(jīng)元，次級神經(jīng)元將信息傳遞到脊髓上部位，并調(diào)控興奮和抑制性中間神經(jīng)元的活動。外周神經(jīng)損傷引起脊髓背角細胞的重構(gòu)（Woolf C J ,1992）、上揚、中樞敏化（Woolf C J.,1993）和抑制作用的喪失（Dubner R ,1991）。 CastroLopes J M,1990），這樣正常接收高閾值感覺傳入的Ⅱ?qū)哟渭壣窠?jīng)元，開始接收來自于Aβ纖維低閾值受體傳來的感覺傳入，結(jié)果正常的觸覺刺激被誤認為是疼痛刺激，即出現(xiàn)異常痛敏現(xiàn)象。外周神經(jīng)損傷引起脊髓背角神經(jīng)原敏化，和隨之而來的脊髓興奮性增高，這種現(xiàn)象叫中樞敏化（Woolf CJ,2000。中樞敏化的特點是存在上揚現(xiàn)象（Windup）和長時程增強效應(yīng)（LTP）；這樣短暫的疼痛刺激可引起突觸后電位長時間的增加。有研究證明中樞敏化中NMDA受體的作用：正常NMDA受體被鎂離子阻滯，外周神經(jīng)損傷后，去極化引起鎂離子從通道上移開，引起NMDA活化，進而促使大量鈣離子內(nèi)流，引起突觸后神經(jīng)元興奮性增高（Doubell T P.,1999）；細胞內(nèi)鈣離子濃度增加引起轉(zhuǎn)錄因子cfos、cjun活化，最終活化許多下游基因；轉(zhuǎn)錄的改變最終引起細胞內(nèi)和細胞表面受體蛋白的表達（Zimmermann M ,2001）；另外蛋白激酶包括PKC在維持中樞敏化中發(fā)揮重要作用（Woolf CJ,2000）。通過抑制脊髓PKC可減輕神經(jīng)損傷引起的異常痛敏（Hua X Y.,1999）；脊髓的糖皮質(zhì)激素受體可以調(diào)控NMDA受體NR1和NR2的表達，進而影響疼痛，最近研究顯示給予CCI大鼠鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑RU38486，可以明顯降低NR1和NR2的表達，同時可明顯減弱疼痛；另外給予PKCγ基因剔除的CCI大鼠鞘內(nèi)注射IL6抗血清，也可降低NR1和NR2的表達，表明CCI后IL6和PKCγ作為細胞調(diào)質(zhì)，影響糖皮質(zhì)激素受體介導的NM